Aufkommende Tecovirimat-Resistenz bei Affenpocken-Patienten

Im Mai 2022 wurde der Affenpockenvirus (MPXV) Klade IIb, früher bekannt als die westafrikanische Klade, zum ersten Mal in den USA gemeldet. Seitdem wurden im Land mehr als 32.000 Fälle und 38 Todesfälle in Verbindung mit diesem Ausbruch registriert. Die meisten Fälle traten in der ersten Augustwoche 2022 auf, mit 459 gemeldeten Fällen in dieser Woche. Die USA haben während dieses globalen Ausbruchs mehr Fälle gesehen als jedes andere Land.

#Behandlung und Resistenzen

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat 2018 ein Medikament namens TPOXX® genehmigt, das den Wirkstoff Tecovirimat enthält, zur Behandlung von Pocken. Tecovirimat wurde in Laboren und verschiedenen Tiermodellen umfangreich getestet, um seine Wirksamkeit gegen mehrere Orthopoxviren (OPXV) zu bestätigen. Allerdings können einige virale Veränderungen, speziell im F13L-Gen, das Virus resistent gegen dieses Medikament machen. Fälle von Resistenzen sind auch während einer längeren Behandlung einiger Personen aufgetreten.

Da TPOXX nur für Pocken zugelassen ist, hat die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ein spezielles Programm eingerichtet, das den Zugang zu TPOXX zur Behandlung anderer OPXV-Infektionen, einschliesslich Affenpocken, ermöglicht. Bis Juni 2022 haben fast 6.929 Patienten in den USA TPOXX gegen Affenpocken erhalten. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Fällen, oft bedingt durch ein geschwächtes Immunsystem aufgrund von unbehandeltem HIV.

Proben von 432 Patienten, die mit TPOXX behandelt wurden, wurden gesammelt, wobei in einigen Fällen von Resistenzen ausgegangen wird. Tests haben in 26 von den analysierten Patienten Resistenzen bestätigt.

#Überwachung der Tecovirimat-Resistenz

Während des Affenpocken-Ausbruchs haben Forscher fortschrittliche Sequenzierungstechniken verwendet, um Veränderungen im F13L-Gen von MPXV zu identifizieren. Dabei wurden insgesamt 2.181 Genome untersucht, die von der CDC erstellt wurden. Der Hauptstamm des Ausbruchs enthält eine spezifische Veränderung im F13-Protein, die in anderen verwandten Virusstämmen nicht vorkommt. Diese Veränderung wurde zuvor in anderen OPXV nicht beobachtet, sodass ihr Einfluss auf die Wirksamkeit von Tecovirimat unklar war.

Experimente zeigten, dass MPXV-Stämme mit der neuen Mutation empfindlich gegenüber Tecovirimat blieben. Insgesamt wiesen 86 Proben von 55 Patienten Veränderungen im F13-Protein im Vergleich zu einem Referenzstamm auf. Einige Substitutionen hatten keinen Einfluss auf die Reaktion des Virus auf das Medikament, während andere Resistenzen zeigten. Besonders die T289A-Mutation erhöhte die nötige Konzentration des Medikaments, um wirksam zu sein.

#Ergebnisse von Patienten, die mit TPOXX behandelt wurden

Für Testzwecke wurde ein Virus als resistent eingestuft, wenn es eine höhere Dosis von Tecovirimat benötigte als ein Referenzstamm. In 43 Proben von 22 Patienten wurde Resistenzen bestätigt, und 7 Proben von 5 Patienten wurden als teilweise resistent eingestuft. Besonders ein Patient hatte sowohl teilweise resistente als auch vollständig resistente Stämme.

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Tecovirimat-Resistenz oft mit der Medikamentenbehandlung verbunden ist. Die Genomsequenzierung hat verschiedene Mutationen in Proben gezeigt, die von unterschiedlichen Stellen desselben Patienten entnommen wurden, was darauf hindeutet, dass das Medikament verschiedene virale Formen während der Behandlung auswählt. Zudem waren Proben, die vor Beginn der Behandlung entnommen wurden, empfindlich gegenüber dem Medikament, während spätere Proben Resistenzen aufwiesen.

In einem Fall könnte ein Patient resistente Stämme gehabt haben, bevor die Behandlung begann, was zeigt, dass resistent gewordene Virusversionen von einer Person zur anderen übertragen werden könnten.

#Beispiele für Resistenzen in Patientenproben

Proben von Patienten wurden getestet, um ihre Resistenz gegen Tecovirimat zu bestimmen. Verschiedene Proben desselben Patienten zeigten verschiedene Mutationen, die zu unterschiedlichen Resistenzlevels führten. Bei Patienten mit bestätigten Resistenzen hatten alle HIV und niedrige Immunzellzahlen, und mehrere Patienten starben. Die meisten dieser Patienten waren hospitalisiert.

Daten zur Dauer der Tecovirimat-Behandlung waren schwer zu sammeln, aufgrund der Variabilität in der Verabreichung, aber Schätzungen deuten auf eine durchschnittliche Behandlungsdauer von etwa 32 Tagen hin, mit einem Bereich von 14 bis 77 Tagen.

#Einschränkungen der Studie

Diese Studie hat ihre Grenzen. Der Testprozess kann langsam und arbeitsintensiv sein. Obwohl die Testungen zugenommen haben, stammen viele Proben aus dem späten Jahr 2022, was bedeutet, dass die aktuellen Resistenzlevel möglicherweise nicht vollständig verstanden werden. Das Einsenden von Proben zum Testen ist freiwillig, was zu gewissen Verzerrungen führen könnte.

Mit der Verfügbarkeit weiterer genomischer Daten werden Tests stärker auf Proben konzentriert, die potenzielle Resistenzen zeigen. Künftige Tests werden die Isolierung einzelner Stammproben umfassen, um die Resistenzen besser zu verstehen.

#Zusammenfassung der Ergebnisse

Diese Forschung bestätigt, dass sich Mutationen zur Tecovirimat-Resistenz unter Patienten, die gegen Affenpocken behandelt werden, entwickeln. Resistenzen wurden in einer kleinen Anzahl getesteter Fälle bestätigt, mit dem Potenzial, dass sie zunehmen, je mehr Tests durchgeführt werden. Patienten mit resistenten Stämmen teilen oft ähnliche Merkmale: Sie haben in der Regel HIV mit niedrigen Immunzellzahlen und eine hohe Exposition gegenüber Tecovirimat während ihres Krankenhausaufenthalts.

In sehr seltenen Fällen könnten medikamentenresistente Stämme von einer Person zur anderen übertragen werden. Laufende Tests werden weiterhin zur Klärung der Situation beitragen. Die Ergebnisse könnten Ärzten helfen, Behandlungsoptionen für Patienten mit diesen Merkmalen zu entscheiden. Es besteht Bedarf an neuen Behandlungen, die anders wirken, insbesondere für Personen mit geschwächtem Immunsystem.

Ärzte, die besorgt über die Tecovirimat-Resistenz sind, werden ermutigt, Patienten in spezielle Studien zu melden, die darauf abzielen, diese Herausforderungen zu adressieren.

#Fazit

Der Affenpocken-Ausbruch hat die Komplexität der Behandlung von Virusinfektionen hervorgehoben, insbesondere wenn Resistenzen gegenüber Medikamenten auftreten. Kontinuierliche Überwachung und Forschung sind entscheidend, um Behandlungsstrategien zu informieren und effektive Antworten auf zukünftige Ausbrüche sicherzustellen.