Zielgerichtete Proteine zur Behandlung von Multiple Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist ne langwierige Krankheit, die das zentrale Nervensystem betrifft. Sie ist ne der Hauptgründe für Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Die Symptome und Ursachen von MS sind ziemlich komplex und betreffen verschiedene Arten von Gehirnzellen, einschliesslich Astrozyten, die eine Art Zelle sind, die Nervenzellen unterstützt.

Astrozyten sind die häufigste Art von Gliazellen im Gehirn. Sie spielen ne wichtige Rolle beim Schutz und der Unterstützung von Neuronen. Wenn das zentrale Nervensystem beschädigt oder erkrankt ist, werden Astrozyten aktiv. Diese Aktivierung führt zu Veränderungen in ihrem Verhalten, einschliesslich Wachstum und Veränderungen ihres physischen Erscheinungsbilds. Während diese Reaktion anfangs helfen kann, kann sie letztlich zu Problemen wie Verlust der Gehirnfunktion und neurologischen Störungen führen.

Bei MS zeigen aktivierte Astrozyten oft frühe Anzeichen von Schäden, bevor andere Immunzellen erscheinen. Es wurde festgestellt, dass diese aktivierten Astrozyten an den frühen Stadien der Krankheit beteiligt sind und zur Entwicklung von Läsionen im Gehirn und Rückenmark beitragen.

#Die Rolle der Glykolyse in der Funktion von Astrozyten

Wenn Immunzellen und Astrozyten aktiviert werden, brauchen sie mehr Energie, um richtig zu funktionieren. Dieser Anstieg des Energiebedarfs führt zu Veränderungen in der Energieproduktion dieser Zellen. Normalerweise verlassen sich Zellen auf einen Prozess namens oxidative Phosphorylierung zur Energiegewinnung. Während der Entzündung switchen Immunzellen jedoch zu einer anderen Methode, bekannt als aerobe Glykolyse. Diese Umstellung hilft, ihre erhöhte Aktivität zu unterstützen, kann aber auch langfristig zu Problemen führen.

Forschungen zeigen, dass Astrozyten bei MS stark auf diesen Prozess der aeroben Glykolyse angewiesen sein könnten. Hohe Levels dieser Art der Energieproduktion wurden bei Astrozyten von MS-Patienten beobachtet. Diese metabolische Umstellung ist wichtig für Funktionen wie Zellwachstum, die Freisetzung entzündlicher Substanzen und den letztendlichen Verlust von Neuronen im zentralen Nervensystem. Daher könnte das Verständnis, wie diese metabolische Veränderung in Astrozyten abläuft, Einblicke in MS und andere neurologische Krankheiten geben.

#Die Bedeutung von Pyruvatkinase M2 (PKM2)

Ein wichtiger Akteur bei der Umstellung auf aerobe Glykolyse ist ein Enzym namens Pyruvatkinase M2 (PKM2). Dieses Enzym steuert, wie Glukose in der Zelle verarbeitet wird. Wenn die PKM2-Aktivität niedrig ist, fördert es die Umwandlung von Pyruvat in Laktat, was die Glykolyse vorantreibt. PKM2 kann in zwei Formen existieren: eine, die im Zytoplasma aktiv ist, und eine andere, die in den Zellkern wandern kann. Wenn es sich im Zellkern befindet, kann PKM2 andere Prozesse wie Zellwachstum und Entzündung beeinflussen.

In Fällen von neurologischen Störungen, einschliesslich MS, wurde festgestellt, dass PKM2 in bestimmten Gehirnzellen erhöht ist. Das deutet darauf hin, dass es eine bedeutende Rolle im Verlauf dieser Krankheiten spielt. Während frühere Studien nahelegten, dass PKM2 das Wachstum von Astrozyten beeinflussen kann, ist seine genaue Rolle bei der Veränderung der Funktion von Astrozyten und seiner Bewegung in den Zellkern noch nicht vollständig verstanden.

#TRIM21 finden und seine Verbindung zu PKM2

In neueren Studien identifizierten Forscher ein Protein namens TRIM21, das mit PKM2 interagiert. Diese Interaktion scheint PKM2 zu helfen, in den Zellkern zu gelangen. Die Anwesenheit von TRIM21 scheint die Glykolyse und das Wachstum von Astrozyten in Modellen von EAE, einer tierischen Version von MS, zu steigern. Indem sie die Verbindung zwischen TRIM21 und PKM2 anvisierten, konnten die Forscher die Schwere der Krankheit in diesen Modellen reduzieren.

#Das Verhalten von PKM2 bei EAE-Mäusen untersuchen

Um mehr darüber zu erfahren, wie PKM2 sich in MS-Modellen verhält, haben Wissenschaftler Rückenmarkproben von EAE-Mäusen in verschiedenen Stadien der Krankheit entnommen. Sie fanden heraus, dass PKM2 früh in der Krankheit in den Zellkern wanderte und dort bis in die späteren Stadien blieb. Im Vergleich zu normalen Kontrollmäusen gab es einen deutlichen Anstieg von PKM2 bei den EAE-Mäusen, was auf eine starke Korrelation zwischen der Anwesenheit von PKM2 und dem Fortschreiten der Krankheit hinweist.

Anschliessend wurden Astrozyten von diesen Mäusen isoliert und bestimmten Signalen von Immunzellen ausgesetzt, um das Verhalten von PKM2 besser zu verstehen. Bei dieser Exposition zeigten die Astrozyten eine erhöhte Aktivität, erkennbar an erhöhten Levels eines Proteins namens GFAP, ein Marker für aktive Astrozyten. Darüber hinaus wurde PKM2 auch in grösseren Mengen im Zellkern dieser stimulierten Astrozyten gefunden, was die Idee bestätigt, dass PKM2 während EAE in den Zellkern wandert.

#Auswirkungen der Blockierung der PKM2-Bewegung

Um zu verstehen, wie die Blockierung der Bewegung von PKM2 die Funktion von Astrozyten beeinflusst, verwendeten Forscher eine chemische Verbindung, die PKM2 daran hindert, in den Zellkern einzutreten. Als die Astrozyten mit diesem Inhibitor behandelt wurden, zeigten sie reduziertes Wachstum und Glykolyse, was bestätigt, dass die Bewegung von PKM2 in den Zellkern entscheidend für diese Prozesse ist.

In Tests, die das Zellwachstum massen, führte die Behandlung zu einem Rückgang sowohl der Proliferation als auch der Energieerzeugung in Astrozyten. Darüber hinaus wurden die Levels entzündlicher Substanzen, die von aktivierten Astrozyten produziert wurden, gesenkt. Das zeigt, dass die Verhinderung des Eindringens von PKM2 in den Zellkern die Verhalten von Astrozyten erheblich beeinflussen kann.

#PKM2 und Entzündungspfade

Sobald PKM2 im Zellkern ist, hat es die Fähigkeit, wichtige Signalwege zu aktivieren, einschliesslich derjenigen, die an STAT3 und NF-κB beteiligt sind. Diese Wege spielen eine bedeutende Rolle bei der Regulierung von Entzündungen und Zellwachstum. Studien zeigen, dass PKM2 im Zellkern die Aktivität von sowohl STAT3 als auch NF-κB positiv beeinflusst, was zu Entzündungen und Zellproliferation führt.

Als die Forscher den nuklearen Transport von PKM2 hemmten, beobachteten sie eine reduzierte Aktivierung dieser Signalwege. Das deutet darauf hin, dass PKM2 nicht nur in den Zellkern wandert, sondern auch dazu dient, Entzündungen über diese kritischen Signalwege zu regulieren.

#Die Verbindung zu TRIM21

Forscher haben auch entdeckt, dass TRIM21 eine essentielle Rolle dabei spielt, wie PKM2 in den Zellkern wandert. Verschiedene Tests zeigten, dass eine Erhöhung von TRIM21 zu einem signifikanten Anstieg von PKM2 im Zellkern von Astrozyten führt. Umgekehrt führte das Herunterregulieren von TRIM21 zu weniger PKM2 im Zellkern und hebt die Bedeutung von TRIM21 in diesem Prozess hervor.

Die Verbindung zwischen TRIM21 und PKM2 wird weiter durch Immunpräzipitationstests veranschaulicht, die gezeigt haben, dass diese beiden Proteine zusammen binden. TRIM21 hilft, PKM2 so zu modifizieren, dass seine nukleare Bewegung gefördert wird, hauptsächlich durch einen Prozess namens Ubiquitinierung. Diese Modifikation hilft nicht nur beim Transport, sondern beeinflusst auch die Funktion von PKM2, sobald es im Zellkern ist.

#TRIM21S Rolle in EAE-Modellen

In EAE-Modellen wurde festgestellt, dass der Ausdruck von TRIM21 in Astrozyten während der Höhepunkte und chronischen Phasen der Krankheit höher ist als bei den Kontrollen. Das deutet darauf hin, dass TRIM21 eine Rolle bei der Förderung des Krankheitsverlaufs spielt. Als die Forscher TRIM21 in Astrozyten dieser Modelle herunterregulierten, bemerkten sie eine Verringerung der Schwere der Symptome, die mit EAE verbunden sind. Es gab weniger Entzündungen und Schäden, was darauf hindeutet, dass die Zielsetzung von TRIM21 eine potenzielle Behandlungsstrategie sein könnte.

#Blockierung der PKM2-Bewegung als therapeutische Strategie

Ein weiterer untersuchter Ansatz war die Verwendung einer spezifischen Verbindung, TEPP-46, die bekannt dafür ist, PKM2 daran zu hindern, in den Zellkern zu gelangen. Die Behandlung mit TEPP-46 reduzierte die Schwere der Krankheit, Entzündungen und Schäden in EAE-Modellen. Das bestätigt weiter, dass die Blockierung des nuklearen Translokations von PKM2 eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von MS und ähnlichen Krankheiten sein könnte.

#Das grössere Bild

Die Ergebnisse heben die komplexe Beziehung zwischen PKM2, TRIM21 und der Funktion von Astrozyten im Kontext von MS hervor. Die Aktivierung von Astrozyten über diese Proteine spielt eine bedeutende Rolle in der Entwicklung der Krankheit. Da Astrozyten und ihr Verhalten in verschiedenen neurologischen Störungen entscheidend sind, könnte das Verständnis der Mechanismen hinter ihrer Aktivierung und ihrem Stoffwechsel helfen, neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

#Fazit

Diese Studie beleuchtet das Potenzial, die Beziehung zwischen TRIM21 und PKM2 in Astrozyten als Strategie zur Behandlung von MS anzustreben. Durch das Verständnis, wie diese Proteine zusammenarbeiten und das Verhalten von Astrozyten beeinflussen, können Forscher neue Behandlungen entwickeln, die die Auswirkungen von Multipler Sklerose lindern und die Lebensqualität der Betroffenen verbessern.