Die Rolle von Sialinsäure beim Eintritt des Coronavirus

Die COVID-19-Pandemie hat gezeigt, wie unvorbereitet wir auf neue Viren sein können. In den letzten 20 Jahren gab's drei grosse Ausbrüche durch ernsthafte Coronaviren. Das wirft Fragen auf, wie wahrscheinlich es ist, dass weitere Viren von Tieren, besonders von Fledermäusen, auf Menschen überspringen. Fledermäuse tragen viele verschiedene Arten von Coronaviren, die für Menschen schädlich werden könnten. Einige davon, wie WIV1-CoV und WIV16-CoV, sind eng verwandt mit SARS-CoV-1, das ursprünglich den SARS-Ausbruch ausgelöst hat. Experten glauben, dass diese Viren sich anpassen könnten, um in Zukunft Menschen zu infizieren.

Um uns vor möglichen neuen Pandemien durch Coronaviren zu schützen, brauchen wir neue antivirale Behandlungen, die gegen eine breite Palette dieser Viren wirken. Ein wichtiger Aspekt, wie Coronaviren in menschliche Zellen eindringen, ist ihr Spike-Protein, das an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche bindet. Verschiedene Coronaviren, wie SARS-CoV-1 und SARS-CoV-2, haben die Fähigkeit entwickelt, den menschlichen Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2)-Rezeptor zu nutzen. Ein anderer wichtiger Rezeptor für einige Coronaviren, wie MERS-CoV, ist Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4).

Wenn Coronaviren diese Rezeptoren anvisieren, brauchen sie einen zusätzlichen Schritt, damit ihr Spike-Protein effektiv in die Zellen eindringen kann. Spezifische Proteine namens Proteasen helfen bei diesem Prozess. Eine solche Protease ist TMPRSS2, die auf das Spike-Protein des Virus an der Zelloberfläche wirkt. Eine andere Protease, Cathepsin L, arbeitet in einem anderen Teil der Zelle, den Endosomen, nachdem das Virus in die Zelle gelangt ist.

Zu verstehen, wie diese Viren es schaffen, in menschliche Zellen einzudringen, ist entscheidend für die Entwicklung effektiver Behandlungen. Einige Coronaviren, wie SARS-CoV-2, haben mehrere Möglichkeiten, in Zellen einzudringen. Die Anwesenheit und Aktivität von TMPRSS2 kann beeinflussen, welchen Weg das Virus nimmt.

#Rolle von Sialinsäure

Sialinsäure ist eine Art Zuckermolekül, das auf der Oberfläche vieler Zellen vorhanden ist. Bei einigen Coronaviren wurde festgestellt, dass sie mit Sialinsäure interagieren. Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Zucker Viren helfen kann, sich an Zellen zu binden, bevor sie eindringen. Coronaviren wie SARS-CoV-2 und MERS-CoV scheinen eine gewisse Abhängigkeit von Sialinsäure für den Eintritt zu haben, aber die genaue Rolle, die sie in diesem Prozess spielt, ist nicht ganz klar.

In dieser Studie wollten wir untersuchen, wie wichtig Sialinsäure für den Eintritt verschiedener Coronaviren ist, insbesondere in Bezug auf den Weg, den sie wählen, um in eine Zelle zu gelangen. Wir haben neu aufgetauchte Coronaviren und bevorstehende Fledermaus-Coronaviren untersucht. Das wurde mit speziellen Modellen gemacht, um den Infektionsprozess nachzuahmen. Unser Ziel war es, die funktionalen Rollen von Sialinsäure während des Eintritts dieser Viren in Zellen zu verstehen.

#Methoden

Um den Eintritt verschiedener Coronaviren zu studieren, verwendeten wir ein Modell, das auf lentiviralem Pseudopartikeln basiert. Dieses Modell ermöglicht es uns zu bewerten, wie Viren in Zellen eindringen, ohne das Risiko, lebende Viren zu verwenden. Wir konzentrierten uns auf Zelllinien, die modifiziert wurden, um spezifische Rezeptoren für diese Viren zu exprimieren. Durch den Vergleich verschiedener Zelllinien konnten wir sehen, wie gut diese Pseudopartikel in die Zellen gelangen konnten.

Wir haben auch einige dieser Zelllinien modifiziert, um die Enzyme, die Sialinsäure produzieren, zu eliminieren. Das ermöglichte uns zu verstehen, wie wichtig Sialinsäure für den viralen Eintritt ist. Wir behandelten Zellen mit einem speziellen Enzym, das Sialinsäure entfernt, um zu sehen, wie es den Eintritt der Pseudopartikel beeinflusste.

Mit diesen verschiedenen Ansätzen bewerteten wir die Rollen von Sialinsäure und die verschiedenen Eintrittswege, die von den Coronaviren genutzt werden.

#Ergebnisse

#Abhängigkeit von Sialinsäure

Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Notwendigkeit von Sialinsäure während des viralen Eintritts je nach Eintrittsweg variiert. Für Coronaviren, die überwiegend den endosomalen Weg nutzen, wie WIV1-CoV und WIV16-CoV, reduzierte das Fehlen von Sialinsäure deutlich ihre Fähigkeit, in Zellen einzudringen.

Auf der anderen Seite zeigten Coronaviren, die den Zelloberflächen-Eintrittweg bevorzugen, wie einige Varianten von SARS-CoV-2, weniger Abhängigkeit von Sialinsäure aufgrund der Anwesenheit von TMPRSS2. In Zellen, die TMPRSS2 exprimierten, hatte die Entfernung von Sialinsäure nur wenig Einfluss auf den Eintritt, sodass die Viren über den TMPRSS2-Weg eindringen konnten.

#Präferenz des Eintrittswegs

Wir haben beobachtet, dass Coronaviren Präferenzen für spezifische Eintrittswege basierend auf der Expression ihrer Rezeptoren und Proteasen zeigten. Zum Beispiel konnte MERS-CoV sowohl den endosomalen als auch den Zelloberflächen-Eintrittsweg nutzen, aber sein Eintritt wurde deutlich von der Anwesenheit von Sialinsäure beeinflusst.

Die Studie zeigte auch, dass einige Stämme von SARS-CoV-2, wie die Omikron-Variante, den endosomalen Eintrittsweg bevorzugten, selbst wenn TMPRSS2 vorhanden war. Diese Flexibilität bei der Nutzung von Eintrittswegen könnte eine Rolle dabei spielen, wie sich das Virus an verschiedene Wirtumgebungen anpasst.

#Vergleich des Eintritts von CoV

Der Vergleich der Eintrittsstrategien verschiedener Coronaviren offenbarte interessante Muster. Während MERS-CoV und HCoV-OC43, ein weiteres Coronavirus, auf Sialinsäure für den Eintritt angewiesen waren, verwendeten andere Coronaviren wie SARS-CoV-1 und bevorstehende Fledermaus-Coronaviren hauptsächlich den endosomalen Weg und waren stärker betroffen von der Abwesenheit von Sialinsäure.

Insgesamt zeigte die Datenlage, dass Sialinsäure eine entscheidende Rolle beim Eintritt von Coronaviren über den endosomalen Weg spielt, während der Einfluss von Sialinsäure auf den Eintritt über die Zelloberfläche durch andere Faktoren wie die Anwesenheit von TMPRSS2 gemindert werden kann.

#Fazit

Diese Studie verbessert unser Verständnis darüber, wie Coronaviren in menschliche Zellen eindringen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sialinsäure eine bedeutende Rolle beim Fördern des viralen Eintritts durch endosomale Wege spielt, während ihre Rolle beim Zelloberflächen-Eintritt weniger kritisch ist, insbesondere wenn TMPRSS2 vorhanden ist.

Diese Mechanismen zu verstehen, ist entscheidend für die Entwicklung effektiver Therapien gegen Coronaviren. Zukünftige Forschungen sollten sich auf die Interaktion zwischen Coronaviren und Sialinsäure konzentrieren und darauf, wie sie unterschiedliche Eintrittsstrategien ausnutzen. Dieses Wissen könnte dazu beitragen, bessere antivirale Behandlungen und vorbeugende Massnahmen gegen aufkommende Virusbedrohungen zu entwickeln.