Genetische Einblicke in das Risiko für Alzheimerkrankheit in verschiedenen Bevölkerungsgruppen

In den letzten 15 Jahren haben Forscher Erfolge bei der Identifizierung genetischer Faktoren erzielt, die mit komplexen Krankheiten wie Alzheimer (AD) zusammenhängen. Diese Arbeit hat zu nützlichen Werkzeugen geführt, die genetische Risikoscores (GRS) und polygenetische Risikoscores (PRS) genannt werden und dabei helfen sollen, das Risiko für die Entwicklung von AD auf Basis genetischer Informationen zu bewerten. GRS fasst genetische Informationen zu bedeutenden Varianten zusammen, die mit AD in Verbindung stehen, während PRS dies erweitert, indem auch Varianten einbezogen werden, die für sich allein nicht hochsignifikant sind, aber zusammen zum Risiko beitragen können.

Da Studien einen hohen genetischen Einfluss auf AD zeigen – Schätzungen sprechen von etwa 60-80% Erblichkeit bei Zwillingen – sind Forscher besonders an GRS und PRS interessiert, um die Alzheimer-Pathologie zu verstehen. Viele verschiedene GRS und PRS wurden entwickelt, um ihre Beziehung zum AD-Risiko und verwandten Eigenschaften wie dem Alter beim Krankheitsbeginn und Biomarkern im Gehirn oder im Liquor (CSF) zu bewerten.

Obwohl viele Studien signifikante Verbindungen zwischen diesen Scores und dem AD-Risiko zeigen, ist es schwierig, die Ergebnisse über verschiedene Forschungen hinweg zu vergleichen. Unterschiede in den Studienpopulationen, statistischen Methoden und genetischen Varianten machen es schwer, klare Schlussfolgerungen zu ziehen. Ausserdem wurden die meisten GRS und PRS hauptsächlich an europäischen Populationen entwickelt, was Fragen zu ihrer Wirksamkeit in diversen Gruppen aufwirft.

Kürzlich wurde ein GRS, der aus den zuverlässigsten Informationen zur AD-Genetik erstellt wurde und 75 genetische Risikolokationen umfasst, die von einem Forschungskonsortium identifiziert wurden, an einer begrenzten Anzahl europäischer Abstammungsgruppen getestet. Dieser Score zeigte sich in Studien, die grosse Personengruppen betrachteten, als mit dem Risiko, AD zu entwickeln, verbunden. Nach diesen Ergebnissen wollten die Forscher diesen GRS in 16 verschiedenen europäischen Ländern validieren und die Analyse auf Populationen aus Asien, Afrika und Lateinamerika ausweiten.

Die Studie analysierte verschiedene Gruppen von Menschen, um zu sehen, wie gut der GRS über verschiedene Hintergründe hinweg funktioniert. Sie berechneten zwei Haupttypen von GRS: einen, der nur signifikante genetische Varianten einschloss, und einen weiteren, der bestimmte Risikallele, die mit dem APOE-Gen verbunden sind, einbezog. Die Ergebnisse zeigten, dass der erste GRS-Typ eine konsistente Assoziation mit AD in ganz Europa hatte und die Anpassungen für APOE diese Beziehung nicht erheblich veränderten.

Die Forscher gingen weiter und führten eine Mega-Analyse durch, um genauer zu betrachten, wie unterschiedliche GRS-Niveaus das Risiko für die Entwicklung von AD beeinflussten. Sie gruppierten die Teilnehmer basierend auf ihren GRS-Ergebnissen und fanden heraus, dass der GRS in allen analysierten Gruppen signifikant mit dem AD-Risiko verbunden war, was betont, dass sowohl der GRS als auch der APOE-Status unabhängig die Risikostufen beeinflussten.

Um zu überprüfen, ob diese GRS mit bekannten AD-Wegen verbunden waren, verwendeten die Forscher eine grosse Studie zu CSF-Spiegeln bestimmter Proteine, die an AD beteiligt sind. Sie fanden heraus, dass der GRS mit niedrigeren Aβ42-Spiegeln, einem Protein, das mit AD verbunden ist, assoziiert war, während erhöhte Tau- und p-Tau-Spiegel, die ebenfalls mit der Krankheit in Verbindung stehen, gezeigt wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der GRS möglicherweise Prozesse im Gehirn widerspiegelt, die mit AD verbunden sind.

Nachdem sie diese Beziehungen in europäischen Populationen untersucht hatten, beschlossen die Forscher, ihre Analyse auf andere Abstammungsgruppen auszudehnen, einschliesslich Populationen aus Indien, Ostasien, Nordafrika und Lateinamerika. Die Ergebnisse zeigten, dass der GRS im Allgemeinen mit dem AD-Risiko in diesen unterschiedlichen Gruppen verbunden war, wobei die stärksten Assoziationen bei Personen europäischer Abstammung oder gemischter Abstammung zu beobachten waren. Allerdings traten bei Sub-Sahara-Afrikanern oder indischen Populationen keine signifikanten Assoziationen auf, wahrscheinlich aufgrund kleinerer Stichprobengrössen, die zu einem Mangel an statistischer Power in ihren Studien führten.

Die Forscher fanden heraus, dass der GRS-Population und die Anwesenheit von APOE-Allelen einen signifikanten Einfluss auf das Risiko hatten, AD zu entwickeln. Insbesondere nahm die Assoziation des GRS mit dem AD-Risiko ab, als der Anteil afrikanischer Abstammung zunahm.

Um ihre Ergebnisse zu verfeinern, analysierten die Forscher den GRS erneut in Populationen mit spezifischen Diagnosen von Demenz. Sie bemerkten, dass die GRS-Assoziation abnahm, als die Diagnose breiter gefasst wurde, was darauf hindeutet, dass der GRS, der aus AD-Fall-Kontrollstudien abgeleitet ist, das Gesamtbild nicht erfassen konnte, wenn er auf allgemeine Demenzfälle angewendet wurde.

Diese Studie hebt die Bedeutung unterschiedlicher genetischer Hintergründe beim Verständnis von AD hervor. Sie betont, dass die Genetik von AD zwischen Populationen erheblich variieren kann, insbesondere in Gruppen mit afrikanischer Abstammung, was darauf hindeutet, dass genetische Risikofaktoren, die in europäischen Populationen identifiziert wurden, möglicherweise nicht in gleicher Weise anderswo gelten.

Die Ergebnisse zeigen die Notwendigkeit für inklusivere genetische Forschungen zu AD. Obwohl der aus europäischen Studien entwickelte GRS wertvolle Einblicke bieten kann, deuten Unterschiede zwischen den Populationen darauf hin, dass massgeschneiderte Ansätze notwendig sind. Die Charakterisierung der genetischen Landschaft von AD, insbesondere in Multi-Abstammungs-Populationen, hat entscheidende Auswirkungen auf das Verständnis der Krankheit und die Entwicklung von Präventions- und Behandlungsstrategien.

Zusammenfassend zeigt die Studie eine starke genetische Vielfalt in AD über verschiedene Populationen hinweg und betont die dringende Notwendigkeit für mehr Forschung in unterrepräsentierten Gruppen. Indem sie Wissenslücken schliessen und geeignete Studien entwerfen, können Forscher das Verständnis von AD und seinen Risikofaktoren in verschiedenen Populationen verbessern. Dieser umfassende Ansatz könnte letztendlich die Risikobewertung verbessern und den Weg für effektivere, auf verschiedene genetische Hintergründe zugeschnittene Behandlungen ebnen.

#Wichtige Erkenntnisse

1. Genetische Risikoscores: GRS und PRS sind Werkzeuge, die helfen, das Risiko für die Entwicklung von Alzheimer auf Basis genetischer Informationen zu bewerten.
2. Hohe Erblichkeit: AD hat eine signifikante genetische Komponente, mit Schätzungen, die darauf hindeuten, dass die Genetik 60%-80% des Risikos ausmacht.
3. Vielfältige Populationen: Die meisten vorherigen Forschungen konzentrierten sich auf europäische Populationen, was die Notwendigkeit hervorhebt, andere Ethnien zu studieren, um ein umfassenderes Verständnis des AD-Risikos zu gewinnen.
4. Bestätigung der Ergebnisse: Der GRS, der mit dem AD-Risiko verknüpft ist, zeigte konsistente Ergebnisse über verschiedene Populationen hinweg, hatte jedoch Schwierigkeiten in Gruppen mit weniger Teilnehmern.
5. Breitere Studien erforderlich: Inklusivere Forschung kann zu besseren Strategien zur Behandlung und Prävention von AD führen, insbesondere für unterrepräsentierte Gruppen.