Die Rolle von Tumornischen bei der Krebsentwicklung

Jüngste Studien haben gezeigt, dass gesunde Gewebe in unserem Körper mit dem Alter Mutationen ansammeln können, die mit Krebs in Verbindung stehen. Diese Entdeckung gibt Aufschluss darüber, wie Krebs sich entwickeln kann, selbst wenn wir keine sichtbaren Anzeichen sehen. Es wirft Fragen auf, welche anderen Faktoren, neben diesen Mutationen, in den frühen Stadien von Krebs beitragen könnten.

Forscher haben begonnen zu verstehen, wie Tumore in verschiedenen Epithelgeweben, wie Speiseröhre, Haut und Darm, entstehen. Sie haben herausgefunden, dass die Tumorbildung nicht nur auf der Ansammlung genetischer Veränderungen beruht. Umweltfaktoren und andere nicht-genetische Mechanismen sind auch entscheidend in diesem Prozess. Hinweise legen nahe, dass die Interaktion zwischen mutierten Zellen und ihrer Umgebung eine wesentliche Rolle bei der Tumorentwicklung spielt. Gruppen von mutierten Zellen können sich gegenseitig unterstützen oder miteinander konkurrieren, was beeinflussen kann, ob ein Tumor zu wachsen beginnt oder nicht. Selbst nachdem Tumore entstanden sind, können benachbarte mutierte Zellen weiterhin das Tumorwachstum beeinflussen.

Umweltfaktoren wie die Steifheit der extrazellulären Matrix und direkte Kommunikation zwischen mutierten und nicht-mutierten Zellen können den Tumorbeginn und das Wachstum beeinflussen. Allerdings haben wir immer noch begrenzte Kenntnisse darüber, wie diese Umweltfaktoren die Bildung und Haltbarkeit von Tumoren im Laufe der Zeit beeinflussen.

Frühere Forschungen in einem Modell für Speiseröhrenkrebs haben gezeigt, dass neu gebildete Tumoren nicht alle gleich überleben. Die meisten werden bald nach ihrer Entstehung aus dem Gewebe eliminiert, weil sie mit benachbarten Zellen konkurrieren. Die Frage bleibt: Warum überleben einige Tumore länger als andere, und wie beeinflusst ihre Interaktion mit der Umgebung in den frühen Stadien ihre langfristigen Ergebnisse? Wir glauben, dass diese langlebigen Tumore Einblicke in das frühe Überleben von Tumoren geben könnten und uns helfen, die Faktoren zu erforschen, die das frühe Krebswachstum antreiben.

Diese Studie nutzt fortschrittliche Techniken, darunter Einzelzell-RNA-Sequenzierung und 3D-Kulturen, um die spezifischen Eigenschaften der wenigen Tumoren zu untersuchen, die es schaffen, den Reinigungsprozess im oberen Magen-Darm-Trakt zu überstehen. Wir haben festgestellt, dass in den frühen Stadien der Tumorentwicklung nahegelegene Fibroblasten auf den entstehenden Tumor reagieren, indem sie eine fibrotische Umgebung schaffen, die das Tumorwachstum und -überleben unterstützt.

#Tumorüberleben und Bildung von Präkanzerosen

Um zu verstehen, wie Tumoren in ihren frühen Stadien überleben, verwendeten wir ein bekanntes frühes Tumormodell basierend auf einer chemischen Substanz aus Tabakrauch. Dieses Modell ahmt die Art und Weise nach, wie normale alternde Gewebe bei Menschen Mutationen entwickeln können. Es verursacht frühe Plattenepithel-Tumoren im oberen Magen-Darm-Trakt von Mäusen. Tumoren erscheinen im Gewebe nur zehn Tage nach der Behandlung, und wir können sie mit spezifischen Markern identifizieren.

Diese frühen Tumoren sind winzig, enthalten nur eine kleine Anzahl von Zellen und haben eine einzigartige rosettenartige Struktur. Nach dieser anfänglichen Bildung werden die meisten Tumoren im Laufe der Zeit aus dem Gewebe eliminiert, was zu einem signifikanten Rückgang ihrer Zahl führt. Diejenigen, die übrig bleiben, zeigen normalerweise minimale Wachstumszeichen, aber einige könnten schliesslich zu invasiven Krebserkrankungen werden.

Durch kontinuierliches Verfolgen der Anwesenheit dieser Tumoren fanden wir heraus, dass nur eine kleine Anzahl der ursprünglichen Tumoren langfristig bestehen bleibt. Diese Persistenz ermöglicht es uns, die Faktoren zu untersuchen, die einigen Tumoren das Überleben ermöglichen, während andere verschwinden.

#Umgestaltung des frühen Tumornichens und Überleben

Unser experimentelles Setup beinhaltete die Exposition von Mäusen gegenüber einer chemischen Substanz für zwei Monate und das Sammeln von Geweben zu verschiedenen Zeitpunkten. Wir beobachteten repräsentative Bilder von Tumoren, die nach acht Monaten verblieben sind, und von denjenigen, die nach zehn Tagen neu gebildet wurden. Mit konfokaler Mikroskopie sahen wir, dass langanhaltende Tumoren eine charakteristische Struktur aufwiesen, die aus Fibroblasten bestand und ein unterstützendes Umfeld oder Nische für den Tumor bildete.

Frühe Tumoren waren heterogen, was bedeutet, dass sie verschiedene Strukturen hatten. Einige Tumoren wiesen ein unterstützendes Stroma auf, während viele andere dies nicht taten. Das deutet darauf hin, dass es zwei unterschiedliche Typen früher Tumoren gibt, die wir als niche+ (die mit dem unterstützenden Stroma) und niche- (die ohne) bezeichneten. Interessanterweise waren die niche+ Tumoren hyperproliferativ, das heisst, sie wuchsen schneller und hatten eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zu niche- Tumoren.

Wir beobachteten weiterhin, dass die niche+ Tumoren über die Zeit hinweg konstant vorhanden waren, während die niche- Tumoren signifikant abnahmen. Das führte zu einer Situation, in der eine grosse Mehrheit der überlebenden Tumoren niche+ war, was die Beziehung zwischen der Anwesenheit dieses unterstützenden Stromas und dem Tumorüberleben verdeutlicht.

#Tumornischen-Signale und gesunde epithelialen Reaktion

Um die Bedeutung der Präkanzeniche zu verstehen, schauten wir uns an, wie das Tumorstroma gesunde Epithelzellen beeinflusst, die noch nie krebserregenden Stoffen ausgesetzt waren. Wir richteten ein 3D-Kultur-System ein, in dem wir gesunde Epithelzellen mit Tumorstroma kombinierten. So konnten wir beobachten, ob Signale aus der Tumornische tumorähnliche Eigenschaften in normalen Zellen hervorrufen könnten.

Als gesunde Epithelzellen dem Tumorstroma ausgesetzt waren, zeigten sie frühe Merkmale von Tumorzellen, einschliesslich schnellem Wachstum. Das deutet darauf hin, dass Tumornischen normale Epithelzellen dazu beeinflussen könnten, sich wie Krebszellen zu verhalten.

#Untersuchung der Zellkommunikation in Tumoren

Um zu erforschen, wie Tumorzellen mit ihrer Umgebung kommunizieren, schauten wir uns die Interaktionen zwischen verschiedenen Zelltypen im Tumor an. Wir verwendeten Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um die Zellen im oberen Magen-Darm-Trakt Monate nach der Behandlung zu analysieren.

Unsere Analyse offenbarte eine detaillierte Karte der verschiedenen Zelltypen, die im Tumor vorhanden sind, und deren Kommunikation miteinander. Wir konzentrierten uns auf die Kommunikation zwischen tumorrelevanten Keratinozyten und Fibroblasten. Jeder Zelltyp war durch verschiedene Signalwege verbunden, was zum gesamten Tumorumfeld beitrug.

Ein Signalweg, der besonders wichtig war, betraf ein Protein namens SOX9, das in der Kommunikation zwischen Epithelzellen und Fibroblasten eine entscheidende Rolle spielte. Das Vorhandensein von SOX9 in Tumorzellen war mit ihrer Fähigkeit verknüpft, eine fibrotische Nische zu fördern, die das Tumorwachstum weiter unterstützte.

#Gegenseitiger Einfluss zwischen epithelialen und mesenchymalen Zellen

Der Austausch zwischen epithelialen Tumorzellen und Fibroblasten in der Nische spielt eine grosse Rolle im Tumorüberleben. Konkret führt das Vorhandensein von SOX9 in epithelialen Zellen zu einer erhöhten Aktivität in Fibroblasten, was sie dazu bringt, zu migrieren und das Bindegewebe um den Tumor umzugestalten.

Dieser gegenseitige Einfluss ermöglicht die Schaffung eines unterstützenden Umfelds, das dem Tumor zugutekommt. Fibroblasten in der Nische produzieren Komponenten wie Fibronectin, die für die Gewebestruktur wichtig sind und das Wachstum benachbarter Zellen anregen können.

#Rolle von EGF im Tumorwachstum

Eine bedeutende Entdeckung aus unserer Untersuchung war die Rolle des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) bei der Steuerung des Verhaltens von Zellen innerhalb der Tumornische. EGF ist ein Signalmolekül, das das Zellwachstum unterstützt und eine Rolle bei der Wundheilung spielt. In unserer Studie wurde gezeigt, dass EGF die Migration von Fibroblasten zum Tumor fördert, wo sie zur Nischenbildung beitragen.

Das Vorhandensein von EGF aus Tumorzellen förderte auch die Aktivität der Fibroblasten und schuf ein günstigeres Umfeld für das Tumorwachstum. Diese Interaktion betont, wie Tumoren ihre Umgebung manipulieren können, um ihr Überleben zu steigern.

#Reduzierung der Tumorlast und Störung der Nische

Um die Tumornische weiter zu untersuchen, prüften wir, ob die Störung der Fibroblastenaktivität das Tumorüberleben beeinflussen würde. Durch die Verwendung eines Peptids, das die Assemblierung von Fibronectin hemmt, konnten wir die Bildung des unterstützenden Stromas verhindern. Mäuse, die mit diesem Peptid behandelt wurden, zeigten einen signifikanten Rückgang der Tumorlast.

Das deutet darauf hin, dass die Tumornische entscheidend für das Überleben früher Tumoren ist und dass das Stören ihrer Bildung die Persistenz der Tumoren effektiv reduzieren kann.

#Fazit

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Beziehung zwischen Krebszellen und ihrer Umgebung komplex und einflussreich ist. Die Tumornische, die durch die Interaktion zwischen epithelialen Zellen und unterstützenden Fibroblasten entsteht, spielt eine Schlüsselrolle im frühen Tumorüberleben. Anstatt sich einfach auf genetische Mutationen zu verlassen, nutzen Tumorzellen Signale aus ihrer Umgebung, um zu gedeihen.

Das unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung sowohl der genetischen als auch der umweltbezogenen Aspekte von Krebs. Zukünftige Strategien zur Krebsprävention könnten davon profitieren, die Interaktionen innerhalb der Tumornische gezielt anzugehen, was Hoffnung auf bessere Ergebnisse bei der Krebsbehandlung und -prävention bietet.

Durch die Vertiefung unseres Verständnisses darüber, wie Tumoren sich entwickeln und überleben, können wir an neuen Ansätzen arbeiten, die sich nicht nur mit dem Krebs selbst beschäftigen, sondern auch mit seiner unterstützenden Umgebung, was letztendlich zu effektiveren Therapien führen kann.