Neues Kulturmodell bringt Fortschritte in der Ovarialkrebsforschung

Ovarialkarzinom, besonders das hochgradig seröse Ovarialkarzinom (HGSC), ist eine der häufigsten Arten von Ovarialkrebs. Oft wird diese Art erst entdeckt, wenn sie schon weit fortgeschritten ist, was die Behandlung komplizierter macht. Leider überleben nur etwa 15 % der Frauen, bei denen HGSC diagnostiziert wird, die nächsten zehn Jahre. Viele dieser Patienten erleben Metastasen, was bedeutet, dass sich der Krebs in andere Körperteile ausbreitet, hauptsächlich ins Omentum, eine Fettschicht, die den Magen und den Darm bedeckt. Diese Schicht kann ein unterstützendes Umfeld für sowohl Krebs- als auch Immunzellen bieten, was die Behandlungsversuche möglicherweise erschwert.

#Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten

Die Standardbehandlungen für HGSC beinhalten normalerweise eine Kombination aus Chirurgie und Chemotherapie. In der Regel entfernen die Ärzte zuerst so viel vom Tumor wie möglich, was als primäre Debulkungsoperation bezeichnet wird, bevor sie mit einer Chemotherapie auf Basis von Platin beginnen. Während viele Patienten anfangs gut auf diese Behandlungen ansprechen, wird ein erheblicher Teil innerhalb von drei Jahren einen Rückfall der Krankheit erleben.

Ein Fortschritt in der Behandlung von HGSC war die Verwendung von PARP-Inhibitoren (PARPi). Diese sollen die Ergebnisse für die Patienten verbessern, insbesondere für diejenigen mit bestimmten genetischen Profilen, die sie empfindlicher auf platinbasierte Chemotherapie machen. Leider hört ein besorgniserregender Anteil von 35-45 % der Patienten auf, auf PARPi zu reagieren, was den Bedarf an neuen Behandlungsstrategien verdeutlicht.

#Herausforderungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Ein weiterer Forschungsbereich sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), die in der Behandlung von HGSC begrenzte Erfolge gezeigt haben und eine allgemeine Ansprechrate von nur etwa 10 % aufweisen. Diese mangelnde Wirksamkeit könnte mit den verschiedenen immunsuppressiven Zellen und Mechanismen im Tumormikroenvironment zusammenhängen. Eine vielversprechende Strategie besteht darin, gezielt bestimmte Immunzellen anzugreifen, die die Immunantwort im Tumorbereich unterdrücken.

Neueste Studien mit Mausmodellen haben gezeigt, dass das Targeting bestimmter Signalwege die Reaktion von Immunzellen, wie CD8+ T-Zellen, verbessern kann. Diese Immunzellen sind entscheidend im Kampf gegen Krebs, und Studien haben ergeben, dass die Aktivierung bestimmter Signalwege ihre Wirksamkeit steigern kann.

#Potenzielle Kombinationstherapien

Aktuell werden in klinischen Studien Kombinationen von ICIs mit Chemotherapie oder PARPi untersucht. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat herausgefunden, dass eine spezifische genetische Mutation, die als mutational signature 3 bezeichnet wird, vorhersagen kann, wie gut Patienten auf eine Kombination aus einem PARPi und einem anti-PD1-Antikörper ansprechen. Zudem zeigten Tumoren mit Defekten in den BRCA 1/2-Genen ein höheres Mass an Immunaktivität, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise besser auf Immuntherapien ansprechen.

Es gibt auch Interesse daran, ICIs mit Wirkstoffen zu kombinieren, die die DNA-Schadenreaktion hemmen, da diese Kombination die Behandlungswirksamkeit erhöhen könnte. Bevor diese Kombinationen jedoch bei Patienten getestet werden können, ist es wichtig, ihre Wirksamkeit anhand von Modellen zu bestätigen, die die menschlichen Tumore eng nachahmen.

#Der Bedarf an besseren Modellen zur Untersuchung von Tumormikroenvironments

Um die Interaktionen zwischen Tumoren und Immunzellen besser zu untersuchen, haben Forscher verschiedene patientenabgeleitete Modelle entwickelt. Die meisten aktuellen Studien haben synthetische Materialien wie Matrigel oder Kollagen verwendet, um Umgebungen für die Zellen zu schaffen. Diese Materialien stammen jedoch oft von Tieren und reproduzieren das menschliche Tumorumfeld nicht genau.

Um diese Lücke zu schliessen, haben Forscher ein neues Kultursystem mit einer Matrix aus menschlichem Omentum-Gewebe geschaffen. Diese Matrix, genannt OmGel, hat gezeigt, dass sie das Wachstum und die Aktivität von patientenabgeleiteten Kulturen von HGSC-Tumoren verbessert, während sie die wichtigen Merkmale des nativen Tumormikroenvironment bewahrt.

#Etablierung des OmGel-Modells

Mit diesem neuen Modell wurden insgesamt 42 HGSC-Tumoren von 39 Patienten verarbeitet und kultiviert, wobei der Fokus auf der Optimierung der Methoden zur Gewebedissociation lag. Die Studie ergab, dass die Methode der Gewebedissociation keinen signifikanten Einfluss auf den Ertrag oder die Lebensfähigkeit der Tumor- und Immunzellen hatte. Es war jedoch vorteilhaft, eine spezifische Dissociationsmethode zu verwenden, um mögliche Verzerrungen in den Ergebnissen zur Arzneimittelreaktion zu vermeiden.

Die patientenabgeleiteten Kulturen, die in OmGel etabliert wurden, zeigten ein besseres Wachstum im Vergleich zu denen, die in herkömmlichen Matrizen gewachsen sind. Diese Kulturen bewahrten die strukturellen Merkmale der ursprünglichen Tumoren und erhielten spezifische Marker, die für HGSC charakteristisch sind.

#Validierung der Arzneimittelreaktionen im OmGel-Modell

Nachdem die patientenabgeleiteten Kulturen erfolgreich etabliert wurden, untersuchten die Forscher, ob diese Modelle für die Analyse der Arzneimittelreaktion verwendet werden konnten. Ziel war es, zu bewerten, wie gut diese Kulturen die tatsächlichen Patientenreaktionen auf Behandlungen wie PARPi und Chemotherapie nachahmten. Es stellte sich heraus, dass Tumoren, die als HRD (homologe Rekombinationsdefizienz) klassifiziert wurden, eine signifikante Verringerung der Tumorzellanzahl zeigten, als sie mit Olaparib behandelt wurden, während HRP (homologe Rekombinationskompetent) Tumoren nicht reagierten.

Diese Korrelation zwischen Tumorcharakteristika und Arzneimittelreaktion unterstreicht das Potenzial dieses Modells, patientenspezifische Behandlungsergebnisse vorherzusagen. Die iPDC-Kulturen replizierten nicht nur klinische Reaktionen auf Medikamente, sondern gaben auch Einblicke in die Resistenzmechanismen, die bestimmte Tumoren entwickeln können.

#Untersuchung der Immunreaktionen in den Kulturen

Ein weiteres Ziel war es, zu bewerten, wie gut die Immunzellen, die in den ursprünglichen Tumoren vorhanden waren, in den kultivierten Systemen erhalten blieben. Flusszytometrie-Analysen zeigten, dass die iPDC-Kulturen verschiedene Immunzelltypen, einschliesslich T-Zellen und dendritischer Zellen, behielten, die entscheidend für die Auslösung einer Immunantwort gegen Tumoren sind.

Nach der Behandlung mit anti-PD1-Antikörpern beobachteten die Forscher, dass HRD-tumorabgeleitete iPDCs eine Verringerung der Tumorzellanzahl erfuhren, während HRP-Zellen dies nicht taten. Zudem stiegen die Aktivierungsmarker auf CD8+ T-Zellen in Reaktion auf die Behandlung in HRD iPDCs, was auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

#Verständnis der Resistenzmechanismen

In einer weiteren Phase der Studie wurden drei Patienten analysiert, deren Tumoren während der Behandlung mit Olaparib oder Chemotherapie fortgeschritten waren. Die iPDCs, die von diesen Patienten abgeleitet wurden, wurden mit verschiedenen Medikamenten behandelt, einschliesslich ATR-Inhibitoren und WEE1-Inhibitoren. Die Ergebnisse zeigten, dass während ein Patient weiterhin auf Olaparib reagierte, die anderen eine Resistenz zeigten und sich zu schwereren Erkrankungen weiterentwickelten.

Durch die Untersuchung der genomischen und transkriptomischen Merkmale dieser Tumoren wurden mögliche Resistenzmechanismen identifiziert. Beispielsweise waren spezifische Signalwege, die mit Zellproliferation in Verbindung stehen, in resistenten Tumoren angereichert, was darauf hindeutet, dass sich die Krebszellen angepasst hatten, um trotz der Behandlung zu überleben.

#Hochdurchsatz-Arzneimitteltests

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen etablierten die Forscher eine Hochdurchsatz-Testplattform unter Verwendung des iPDC-Modells. Dies ermöglichte eine standardisierte Evaluierung, wie verschiedene Medikamente, sowohl allein als auch in Kombination, die Lebensfähigkeit von Tumor- und Immunzellen beeinflussten.

Die Prüfung verschiedener Immuntherapie-Wirkstoffe und DNA-schädigender Wirkstoffe ergab, dass unterschiedliche Kombinationen einzigartige Effekte auf Tumorzellen und Immunzellen hatten. Während einige Behandlungen die Tumoren effektiv anvisierten, beeinflussten sie auch unbeabsichtigt die Lebensfähigkeit der Immunzellen, was den Bedarf an ausgewogenen Arzneistrategien demonstriert.

#Verwendung prädiktiver Biomarker

In einer weiteren Analyse untersuchten die Forscher Marker für Replikationsstress, die gezeigt haben, dass sie mit der Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Medikamenten korrelieren. Durch das Studium von Gewebeproben und den Vergleich der Färbung spezifischer Marker konnten sie feststellen, welche Tumoren basierend auf ihren molekularen Eigenschaften wahrscheinlich auf bestimmte Behandlungen ansprechen würden.

#Fazit

Die Entwicklung patientenabgeleiteter iPDC-Kulturen in der OmGel-Matrix bietet eine vielversprechende Plattform zur Untersuchung von HGSC und zum Testen neuer Behandlungen. Diese Modelle bewahren nicht nur die genetische Komplexität der Patiententumoren, sondern erhalten auch die vitalen Interaktionen zwischen Tumor- und Immunzellen. Dieser innovative Ansatz bietet einen Weg für personalisierte Medizin in der Behandlung von Ovarialkrebs und ermöglicht massgeschneiderte Therapien, die individuelle Tumorverhalten und -reaktionen berücksichtigen.

Durch die Integration genomischer, transkriptomischer und funktioneller Analysen können Forscher tiefere Einblicke in die Mechanismen der Arzneimittelempfindlichkeit und -resistenz gewinnen. Dieses Wissen ist entscheidend für die Optimierung bestehender Therapien und die Entwicklung neuer Kombinationstherapien, die zu besseren Ergebnissen für Patienten mit hochgradig serösem Ovarialkarzinom führen könnten.