Kognitive Beeinträchtigung nach CAR-T-Zelltherapie

Viele Krebsüberlebende haben ein Problem, das als Kognitive Beeinträchtigung durch Krebstherapie (CRCI) bekannt ist. Diese Bedingung macht es für sie schwer, sich an Dinge zu erinnern, aufmerksam zu sein, Informationen schnell zu verarbeiten, gleichzeitig mehrere Aufgaben zu erledigen und höhere Denkfähigkeiten zu nutzen. Während dieses Problem oft nach traditionellen Krebstherapien wie Chemotherapie auftritt, zeigen aktuelle Studien, dass auch neuere Behandlungen wie Immuntherapien zu diesen kognitiven Problemen führen können.

Einige Krebstherapien, einschliesslich Strahlentherapie am Kopf und bestimmten Medikamenten wie Methotrexat, können Veränderungen in den Immunzellen des Gehirns verursachen, insbesondere bei einer Art, die Mikroglia heisst. Wenn diese Mikroglia reaktiv werden, können sie das Gleichgewicht von Myelin stören, das für die ordnungsgemässe Gehirnfunktion wichtig ist. Diese Störung könnte die Fähigkeit des Gehirns, neue Nervenzellen zu bilden, beschädigen, insbesondere in einem Bereich, der für das Gedächtnis wichtig ist, dem Hippocampus. Auch andere Bedingungen wie Atemwegsinfektionen können ähnliche kognitive Probleme verursachen, indem sie die Aktivität der Mikroglia beeinflussen und die Gehirnfunktionen stören.

Da die Immuntherapie oft Entzündungen nutzt, um Krebs zu bekämpfen, wollen Forscher herausfinden, ob sie auch zu Entzündungen im Gehirn und kognitiven Problemen führen kann.

#CAR T Zelltherapie

Ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung einiger Blutkrebsarten ist die CAR T Zelltherapie. Diese Behandlung hat das Leben von Patienten mit schwer behandelbaren Krebserkrankungen, einschliesslich bestimmter Leukämien, verändert. Kürzlich haben Forscher herausgefunden, dass CAR T Zellen, die ein Protein namens GD2 anvisieren, hilfreich bei der Behandlung einiger aggressiver kindlicher Hirntumoren sein könnten. Während CAR T Therapie effektiv Tumoren beseitigen kann, kann sie auch sofortige neurologische Probleme verursachen, die als neurotoxizität durch Immunzellen (ICANS) bekannt sind. Die langfristigen Auswirkungen der CAR T Therapie auf die Gehirnfunktion sind jedoch noch nicht gut verstanden.

Um die Auswirkungen der CAR T Zelltherapie über den unmittelbaren Einfluss auf Tumoren hinaus zu untersuchen, testeten Forscher ihre langfristigen Auswirkungen auf die Gehirngesundheit und kognitive Funktion mit Hilfe von Mäusemodellen.

#Kognitive Beeinträchtigung bei Mäusen nach CAR T Zelltherapie

In ihrer Forschung wollten die Wissenschaftler herausfinden, ob Mäuse, die eine CAR T Zelltherapie erhalten hatten, Probleme mit Gedächtnis oder Bewusstsein zeigten. Sie verwendeten spezifische Mäusemodelle, die so verändert wurden, dass sie verschiedene Tumorarten entwickeln, einschliesslich einer Art von Hirntumor (DIPG), einer Art von Leukämie und zwei Arten von Knochentumoren (Osteosarkome). Diese verschiedenen Modelle halfen, verschiedene Faktoren wie den Standort des Tumors und die Art der verwendeten CAR T Zellen zu kontrollieren.

Nach den Behandlungen fanden die Forscher heraus, dass Mäuse, die wirksame CAR T Zellen erhielten, in Tests, die Aufmerksamkeit und Kurzzeitgedächtnis messen sollten, Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung zeigten. Im Gegensatz dazu schnitten Mäuse, die Mocker T Zellen oder von Zielen abweichende CAR T Zellen erhielten, bei diesen kognitiven Tests generell gut ab, was darauf hindeutet, dass die Probleme mit der tumorbeseitigen Behandlung und nicht mit dem Vorhandensein des Krebses selbst zusammenhingen. Interessanterweise zeigten die Mäuse in einem Modell, in dem der Krebs schnell beseitigt wurde, keine kognitiven Probleme, was darauf hinweist, dass die Wirksamkeit der Behandlung die kognitiven Ergebnisse beeinflussen könnte.

#Anhaltende Veränderungen in der Gehirnchemie

Um die zugrunde liegenden Veränderungen im Gehirn nach der CAR T Zelltherapie zu untersuchen, sammelten die Forscher einen Monat nach der Behandlung Proben von Liquor cerebrospinalis (CSF). In mehreren Mäusemodellen fanden sie höhere Werte bestimmter entzündlicher Chemikalien, die als Zytokine bekannt sind, im CSF von Mäusen, die mit tumorbeseitigen CAR T Zellen behandelt wurden. Diese erhöhten Zytokine schienen mit den kognitiven Defiziten in diesen Modellen verbunden zu sein. In dem Modell mit schnell beseitigten Osteosarkomen sahen die Wissenschaftler jedoch keine erhöhten Marker, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Art und Weise, wie der Krebs behandelt wurde, und der Gehirngesundheit hindeutet.

#Veränderungen der Mikroglia nach CAR T Zelltherapie

Mikroglia sind Immunzellen im Gehirn, die als Reaktion auf verschiedene Störungen aktiviert werden können. In der Studie untersuchten die Forscher die Mikroglia-Aktivität nach der CAR T Zelltherapie. Sie bewerteten die Anzahl der Mikroglia und deren Reaktivitätsgrad in verschiedenen Gehirnregionen. Nach der Behandlung gab es in bestimmten Gehirnbereichen, die mit kognitiver Leistung in Verbindung stehen, eine erhöhte Anzahl reaktiver Mikroglia, insbesondere im subkortikalen weissen Materie und Hippocampus.

In dem Modell mit schnell beseitigten Osteosarkomen sahen die Forscher jedoch keinen Anstieg der Mikroglia-Präsenz oder -Aktivität, was darauf hindeutet, dass die Immunantwort, die durch die Krebsbehandlung ausgelöst wurde, einen erheblichen Einfluss auf die Gehirngesundheit hatte.

#Störung der Oligodendrozyten und Myelin

Die Studie untersuchte auch Oligodendrozyten, die Zellen sind, die helfen, Myelin, die schützende Hülle für Nervenfasern, zu produzieren. Die Forscher fanden heraus, dass nach der CAR T Zellbehandlung in bestimmten Gehirnregionen eine merkliche Abnahme sowohl der Oligodendrozyten-Vorläuferzellen als auch der reifen Oligodendrozyten zu beobachten war. Dieser Rückgang gesunder Oligodendrozyten könnte zu Problemen mit der Myelinintegrität führen.

In dem Modell mit schnell beseitigten Osteosarkomen beobachteten die Forscher keine Veränderungen in den Oligodendrozyten-Populationen, was erneut darauf hindeutet, dass eine erfolgreiche und gründliche Tumorentfernung durch CAR T Therapie die Gehirngesundheit nicht auf die gleiche Weise stören könnte wie Behandlungen, die stärkere Immunreaktionen auslösen.

#Beeinträchtigte Neurogenese im Hippocampus

Neurogenese bezieht sich auf den Prozess der Bildung neuer Nervenzellen, der entscheidend für Gedächtnis und Lernen ist. Die Studie zeigte, dass nach der CAR T Behandlung die Produktion neuer Nervenzellen im Hippocampus in bestimmten Mäusemodellen signifikant niedriger war. Dieser Rückgang in der Neurogenese war mit erhöhten Werten von Entzündungsmarkern und der Reaktivität der Mikroglia verbunden.

In dem Modell mit schnell beseitigten Tumoren blieb jedoch das Niveau der Neurogenese stabil, was darauf hindeutet, dass eine erfolgreiche Tumorentfernung helfen könnte, gegen kognitive Abfälle zu schützen.

#Effekte der Anti-Zytokin-Behandlung

Da einige Patienten nach der CAR T Zelltherapie neurologische Probleme erleben, testeten die Forscher das Potenzial eines Medikaments namens Anakinra, das bestimmte entzündliche Signale blockiert. Sie hofften, dass diese Behandlung helfen würde, die kognitiven Defizite zu reduzieren, die in den Mäusemodellen nach der CAR T Therapie beobachtet wurden. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass Anakinra keinen Einfluss auf die kognitiven oder zellulären Probleme nach der CAR T Behandlung hatte, was darauf hindeutet, dass das blosse Blockieren eines entzündlichen Signals möglicherweise nicht ausreicht, um die breiteren Probleme zu lösen.

#Mikrogliale Depletion und kognitive Erholung

Um besser zu verstehen, welche Rolle die Mikroglia bei kognitiven Beeinträchtigungen spielen, testeten Wissenschaftler einen anderen Ansatz, der die Depletion dieser Zellen mit einem Medikament namens CSF1R-Inhibitor beinhaltete. Diese Behandlung reduzierte signifikant die Anzahl der Mikroglia in bestimmten Gehirnregionen, was zu einer verbesserten Zellgesundheit in Bezug auf die Oligodendrozyten-Populationen und die kognitive Leistung in Gedächtnistests führte.

Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass reaktive Mikroglia zentral für die kognitiven Probleme waren, mit denen die Mäuse nach der CAR T Zelltherapie konfrontiert waren. Mit der Reduzierung dieser Immunzellen verbesserten sich sowohl die Gehirngesundheit als auch die kognitive Funktion, was das Potenzial gezielter Therapien zeigt, die Gehirngesundheit bei Patienten mit CAR T Zellbehandlung zu unterstützen.

#Fazit

Die Forschung hebt bedeutende Bedenken hinsichtlich der kognitiven Gesundheit von Krebsüberlebenden hervor, insbesondere bei denen, die mit CAR T Zelltherapie behandelt wurden. Die Studie zeigt einen klaren Zusammenhang zwischen Entzündungen im Gehirn und kognitiven Beeinträchtigungen. Während die CAR T Therapie die Krebsbehandlung revolutioniert hat, ist es wichtig, die potenziellen langfristigen Auswirkungen auf die Gehirnfunktion und die gesamte Lebensqualität der Überlebenden zu berücksichtigen.

Je mehr wir diese Zusammenhänge erkunden, desto klarer wird, dass die Immunreaktion sowie die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen im Gehirn eine entscheidende Rolle bei den kognitiven Ergebnissen nach der Krebsbehandlung spielen. Diese Mechanismen zu verstehen, wird entscheidend sein, um unterstützende Therapien zu entwickeln, die helfen können, kognitive Abnahmen bei Krebsüberlebenden zu mildern und letztendlich ihre Lebensqualität zu verbessern.