Neues Gen mit neurodevelopmentalen Störungen verbunden

Viele Menschen mit seltenen Entwicklungsstörungen bekommen keinen klaren genetischen Befund, selbst mit modernen Tests. Aktuelle Methoden identifizieren nur in etwa 40% der Fälle eine genetische Ursache. Die meisten bekannten genetischen Probleme liegen im kleinen Teil unserer DNA, der Proteine herstellt. Es gibt jedoch einen grösseren nicht-kodierenden Teil unserer DNA, der noch nicht gründlich untersucht wurde, insbesondere Bereiche, die weit von den bekannten protein-kodierenden Genen entfernt sind.

Kürzliche Bemühungen, Genome im grossen Stil in klinischen Umgebungen zu sequenzieren, haben es möglich gemacht, zu erforschen, wie Veränderungen in diesen nicht-kodierenden Bereichen mit genetischen Störungen in Verbindung stehen könnten. Eine wichtige Gruppe in diesem Bereich sind die nicht-kodierenden RNAs, die für viele biologische Funktionen in unseren Zellen entscheidend sind. Unter ihnen helfen kleine nukleare RNAs (snRNAs) in einem Prozess namens Splicing, der für die Herstellung von messenger RNA (mRNA) aus DNA unerlässlich ist. Diese mRNA dient dann als Vorlage für die Proteinproduktion.

#Rolle der snRNAs bei Krankheiten

Spezifische snRNAs wie RNU12 und RNU4ATAC spielen eine Rolle bei menschlichen Störungen. Zum Beispiel sind Veränderungen im RNU12-Gen dafür bekannt, eine Art von Störung zu verursachen, die das Gleichgewicht und die Koordination beeinträchtigt, während Variationen in RNU4ATAC mit Entwicklungsproblemen verbunden sind.

Diese Studie konzentriert sich auf das RNU4-2-Gen, das eine Schlüsselkomponente der snRNA codiert, die am Splicing beteiligt ist, und legt nahe, dass Veränderungen in RNU4-2 zu einer neuen Art genetischer Störung führen können. Die Forscher haben eine Gruppe von Menschen mit undiagnostizierten neurodevelopmentalen Störungen (NDD) untersucht, um mehr über dieses Gen herauszufinden.

#Erkenntnisse aus genomischen Studien

In einer Gruppe von 8.841 Personen mit NDD fanden die Forscher spezifische Veränderungen im RNU4-2-Gen, die mit schweren Entwicklungsproblemen in Verbindung stehen. Sie entdeckten, dass etwa 0,41% der Menschen mit neurodevelopmentalen Störungen Probleme haben könnten, die mit diesem Gen zusammenhängen. Die Forschung hob einen bestimmten Teil von RNU4-2 hervor, der für seine Funktion im Splicing sehr wichtig ist und weniger wahrscheinlich in der Allgemeinbevölkerung variiert.

Eine häufige Veränderung, die als Einzelbaseneinfügung bezeichnet wird, wurde bei vielen Personen gefunden. Diese Einfügung scheint unabhängig bei verschiedenen Menschen entwickelt worden zu sein. Von denen, die diese Veränderung hatten, standen viele vor schweren Entwicklungsherausforderungen, wie Verzögerungen in physischen und kognitiven Fähigkeiten.

#Detaillierte Analyse der n.64_65insT-Variante

Die bedeutendste Entdeckung war die n.64_65insT-Variante in RNU4-2. Von den 46 Personen mit dieser Variante hatten alle weder andere genetische Bedingungen diagnostiziert bekommen. Diese spezifische Veränderung wurde bei keinem der bereits diagnostizierten NDD-Patienten oder bei gesunden Personen gefunden.

Menschen mit dieser Variante zeigten ein starkes Muster von Entwicklungsverzögerungen und anderen Problemen wie Kleinwuchs, Anfällen und Problemen mit dem Muskeltonus. Die Forscher stellten auch fest, dass viele dieser Personen charakteristische Gesichtszüge aufwiesen, die auf diese genetische Erkrankung hinwiesen.

#Bedeutung der 18 bp kritischen Region

Der entscheidende Teil des RNU4-2-Gens ist 18 Basenpaare lang und wichtig für die Funktion des Gens im Splicing. Diese Region stellte sich als weniger variabel im Vergleich zu anderen Abschnitten des Gens heraus, was darauf hindeutet, dass sie eine wichtige Rolle spielt, die in der Bevölkerung stark selektiert wird.

Die Forscher suchten nach anderen Veränderungen in diesem Bereich in einer grösseren Gruppe von Personen und bestätigten, dass die n.64_65insT-Variante die häufigste war. Auch andere Veränderungen, einschliesslich zusätzlicher Einfügungen und einzelner Nukleotidvariationen, wurden identifiziert; jedoch waren sie weniger häufig.

#Phänotypisches Spektrum im Zusammenhang mit RNU4-2-Varianten

Um den Einfluss von RNU4-2-Varianten besser zu verstehen, sammelten die Forscher detaillierte klinische Informationen über eine Untergruppe von Personen. Sie fanden heraus, dass Personen mit RNU4-2-Varianten im Allgemeinen moderate bis schwere Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderungen aufwiesen.

Die meisten Personen mit dieser Variante lernten zu laufen, taten dies jedoch später als üblich. Die Kommunikationsfähigkeiten variierten, wobei viele nicht verbal waren. Die meisten dieser Personen zeigten auch Gesichtsmerkmale, die als untypisch gelten, wie tiefgesetzte Augen, breite Nasen und bestimmte Mundformen.

Neben den Entwicklungs- und kognitiven Problemen waren eine Vielzahl anderer Gesundheitsprobleme häufig, einschliesslich Sehproblemen, Fütterungsschwierigkeiten und verschiedenen Skelettproblemen. Bilder des Gehirns zeigten eine Reihe von Anomalien, die auf allgemeine Herausforderungen in der Gehirnentwicklung hinwiesen.

#Untersuchung der Störung des Splicings

Da RNU4-2 für das Splicing entscheidend ist, erwarteten die Forscher, weit verbreitete Splicing-Probleme in Blutproben von Personen mit dieser Variante zu finden. Als sie jedoch die RNA-Daten analysierten, wurden keine signifikanten globalen Splicing-Unterschiede gefunden.

Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass RNU4-2 zwar eine wesentliche Rolle spielt, aber nicht direkt in allen Geweben weit verbreitete Probleme verursacht, oder dass andere U4-Gene in Blutproben kompensieren könnten.

#Expressionsmuster von RNU4-2

Forschungen haben gezeigt, dass RNU4-2 im Gehirn hoch exprimiert wird, insbesondere während der frühen Entwicklungsphasen. Dieses Gen und sein eng verwandter Gegenspieler, RNU4-1, zeigten unterschiedliche Expressionslevels in verschiedenen Geweben, wobei RNU4-2 in Hirngewebe aktiver war.

Zu verstehen, wie sich diese Gene im Gehirn verhalten, kann helfen zu klären, warum Varianten in RNU4-2 zu neurodevelopmentalen Störungen führen, während ähnliche Varianten in RNU4-1 anscheinend nicht denselben Effekt haben.

#Verständnis der hohen Wiederholung von Varianten

Das Auftreten der n.64_65insT-Variante bei vielen Personen wirft Fragen auf, warum diese spezifische Veränderung so häufig vorkommt. Die Forscher schlagen mehrere Theorien vor, darunter eine höhere Mutationsrate in diesem Bereich oder spezifische strukturelle Merkmale der DNA, die zu dieser speziellen Art von Einfügung führen könnten.

#Erforschung anderer snRNA-Gene

Als die Untersuchung von RNU4-2 vertieft wurde, schauten die Forscher auch andere ähnliche snRNA-Gene an, um zu sehen, ob diese möglicherweise auch zu undiagnostizierten NDD-Fällen beitragen. Allerdings zeigte kein anderes snRNA-Gen eine ähnliche starke Assoziation mit Entwicklungsstörungen, was die einzigartige Rolle von RNU4-2 unterstreicht.

#Fazit

Diese Forschung hat RNU4-2 als potenzielles neues Gen etabliert, das mit schweren neurodevelopmentalen Störungen verbunden ist und einen Prozentsatz von Fällen erklärt, die zuvor undiagnostiziert blieben. Die Einbeziehung von RNU4-2-Tests in die standardmässige klinische Praxis könnte helfen, mehr Personen mit diesen Störungen zu identifizieren, was besseres Verständnis über Behandlungsmöglichkeiten bietet.

Die Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit, die Teile unseres Genoms zu untersuchen, die nicht direkt für Proteine kodieren, und eröffnen neue Wege, um komplexe genetische Erkrankungen zu verstehen. Dieses Wissen könnte zu einer besseren Patientenversorgung führen und den Weg für neue Therapien ebnen, die sich auf die zugrunde liegenden genetischen Probleme dieser Störungen richten.