乳がんにおける成長ホルモンとプロラクチンの複雑な役割
GHとPRLのがんダイナミクスにおける二重の役割を探る。
Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier
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目次
成長ホルモン(GH)とプロラクチン(PRL)は、脳の前頭下垂体で作られる大事な物質だよ。体のいろんなプロセスを管理するマネージャーみたいなもんだね。GHは成長と代謝、つまり体が物質を作ったり壊したりする力の源だ。一方、PRLは乳房の発達や赤ちゃんへの授乳の時に活躍する。
GHとPRLは体の機能に欠かせない役割を持ってるだけじゃなく、特に乳がんに関しては癌と関係があるみたい。これらのホルモンとその受容体が癌を促進したり、逆に闘ったりする方法についての研究が進行中だよ。
癌に対するホルモンのつながり
研究者たちは、GH受容体(GHR)とPRL受容体(PRLR)がいろんなタイプの癌、特に乳がんによく見られることを発見した。多くの場合、GHRは頻繁に現れるけど、PRLRは過剰に生産されることが多いんだ。これらの受容体は主に腫瘍の成長をサポートしていることが多いけど、時にはPRLがスーパーヒーローみたいに抗癌効果を示すこともある。
面白いことに、PRLRを標的にした特別なタイプの抗体は、PRLRを表現している進行乳がんの患者には抗癌効果を示さなかったんだ。これによって、PRLRが思ってたほど悪いものなのか、それとも状況によって違う働きをするのか、他のホルモンの影響も考慮する必要があるかもしれないね。
受容体って何?
GHRとPRLRはどちらも細胞表面にあるタンパク質で、クラスIサイトカイン受容体ファミリーの一部なんだ。クラブの外にいるバウンサーみたいに、特定の人(ホルモン)を中に入れて細胞内で変化を起こす役割を持ってる。それぞれの受容体には、体内の他のタンパク質とコミュニケーションを取るための特定の部分があるんだ。
GHRにはいくつかのバージョンがあって、そのうちの一つは他のタンパク質とつながる部分が欠けてるんだ。PRLRにも長いタイプといくつかの短いタイプがあって、これらの違いがホルモンとの相互作用や反応の仕方を変えることがあるんだよ。
転送プロセス
GHがGHRに結合したり、PRLがPRLRにくっつくと、細胞内で変化が起こるんだ。でも、どちらの受容体も単独ではアクションを始める力がなくて、ジャヌスキナーゼ2(JAK2)という別のタンパク質と一緒にパートナーシップを組む必要があるんだ。JAK2は細胞内にメッセージを伝えるサイドキックみたいなもんだよ。このパートナーシップが、成長や遺伝子の表現の変化をもたらす他のタンパク質を活性化する手助けをするんだ。
ホルモンの相互作用の謎
さらに面白いのは、GHRとPRLRが一緒に働くことができる証拠があること。初期の研究では、これら2つの受容体が一緒になって特定の物質への暴露後に行動が変わる可能性があることが示されたんだ。乳がんの細胞では、GHRとPRLRの間に直接的な物理的相互作用が見つかって、以前には理解されていなかった方式で協力するかもしれないことを示唆してる。
最近の研究では、研究者たちは先進的なイメージング技術を使って、乳がん細胞の表面でこれら2つのホルモンがどう相互作用するかを観察したんだ。彼らは受容体が集まるクラスターを形成することを発見して、ホルモンが導入されたときにこれらのクラスターの数が変わるのを見ることで、これらのホルモンによって影響される複雑な関係を明らかにしたよ。
GHとPRLの受容体分布への影響
実験中に、GHとPRLが細胞表面のGHRとPRLRの存在に対して驚くほど明確な影響を与えていることがわかったんだ。これらのホルモンで処理されたとき、細胞表面のPRLRの数は急増し、GHRは消え始めた。これによって、これらの変化が癌の発生にどんな役割を果たすのかが気になるようになった。
乳がんの細胞がGHやPRLで処理されたとき、PRLRは急速に増加し、GHRは減少したんだ。PRLがGHRに結合すらしないときでもこうなるのは不思議な現象で、これらのホルモンの間の深い相互作用が癌の進行に影響を与える可能性を示唆しているよ。
共局在の調査
研究者たちは、これらの受容体が細胞表面でどれくらい近くにいるかを調べるために技術を使って詳しく見てみたんだ。GHRとPRLRはよく近くに見つかることが分かって、まるでコンサートで仲良くしている友達みたいだ。でもホルモンが導入されたとき、彼らが一緒に見つかる回数は大幅に減少したんだ。
これは、これら2つの受容体の関係がホルモン信号によって変わる可能性があり、特に癌の文脈で細胞の振る舞いに影響を与えることを示しているよ。
受容体の存在を変える
研究の中心的な発見は、PRLが細胞表面のGHRの数を積極的に減少させることができるけど、この効果はPRLRが存在する時だけ発生するってこと。科学者たちは、このことを確認するためにPRLRを持たない修飾細胞を作ったんだ。PRLRがないときには、PRLはGHRのレベルを下げることができなかったから、この調整効果にはPRLRの存在が重要だってことを示唆してるよ。
この観察は、PRLが癌でどのように関与しているかを説明する手助けになるかもしれない。もしPRLが細胞表面のGHRの量を調整するなら、細胞が成長信号にどう反応するかに影響を与える可能性があるんだ。
Box1領域:重要な役割
パズルの重要な部分は、PRLRの特定の領域であるBox1領域なんだ。この研究は、Box1領域がGHRとPRLRの相互作用にとって必要不可欠だって示唆しているんだ。Box1の部分が変わったり取り除かれたりすると、PRLがGHRレベルを減少させる能力が失われる。
これは、これらのホルモンがどのように一緒に働くかを調整するための特定の受容体ドメインの重要性を示していて、これらの詳細を理解することでホルモン関連の癌に対するより良い治療法が見つかる可能性があるよ。
乳がんへの影響
GH、PRL、そしてその受容体の相互作用は、特に乳がんの文脈で非常に興味深いんだ。いくつかの研究はPRLが癌と闘うのを助ける可能性があると示唆してる一方で、他の研究ではそれが促進するかもしれないって言ってる。PRLの異なる文脈での役割は、さらなる調査が必要だね。
例えば、ある乳がん細胞ではPRLの存在が腫瘍の成長を減少させるようだけど、別の細胞では逆の効果があるみたい。これがどんなものであるかを探ることは、科学者がホルモン信号と癌の複雑な世界をより深く研究する上で重要な領域だよ。
未来の方向性
これから、研究者たちは現在の研究で使っている孤立した細胞を超えて調査を進めることを望んでるんだ。他のタイプの細胞でこれらのプロセスがどのように展開されるかや、これらのホルモン相互作用を標的にした療法の潜在的な影響を調べたいって。GHとPRLを操作して癌治療を改善したり、ホルモン駆動の癌、特に乳がんの管理に新しい戦略を導くことになるかもしれないっていうのはすごくワクワクするよね。
総じて、GHとPRLは私たちの体のシステムでよく知られたプレーヤーかもしれないけど、その役割は複雑で、特に癌に関してはね。受容体同士の相互作用は新しい治療の可能性を示す動的な状況を生み出している。科学者たちはこれらのホルモンの秘密を探る旅に出ていて、長い道のりだけど、驚くべき発見があることは間違いないよ。
だから、成長や乳汁生産だけじゃなく、癌のゲームにも関わっているかもしれないなんて、誰が想像しただろう?科学は常に驚きに満ちてるから、楽しみにしていてね!
タイトル: A role for JAK2 in mediating cell surface GHR-PRLR interaction
概要: Growth hormone (GH) receptor (GHR) and (full-length) prolactin (PRL) receptor (PRLR) are transmembrane class I cytokine receptors that co-exist in various normal and cancerous cells. Both receptors respond to their associated ligands predominantly by activating the Janus Kinase 2 (JAK2)-signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling pathways, and both are also known to initiate receptor-specific JAK2-independent signaling. Together with their cognate ligands, these receptors have been associated with pro-tumorigenic effects in various cancers, including breast cancer (BC). Human GH is known to bind GHR and PRLR, while PRL can only bind PRLR. A growing body of work suggests that GHR and PRLR can form heteromers in BC cells, modulating GH signal transduction. However, the dynamics of PRLR and GHR on the plasma membrane and how these could affect their respective signaling still need to be understood. To this end, we set out to unravel the spatiotemporal dynamics of GHR and PRLR on the surface of human T47D breast cancer cells and {gamma}2A-JAK2 cells. We applied direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM) and quantified the colocalization and availability of both receptors on the plasma membrane at the nanometer scale at different time points following treatment with GH and PRL. In cells co-expressing GHR and PRLR, we surprisingly observed that not only GH but also PRL treatment induces a significant loss of surface GHR. In cells lacking PRLR or expressing a mutant PRLR deficient in JAK2 binding, we observed that GH induces downregulation of cell surface membrane-bound GHR, but PRL no longer induces loss of surface GHR. Colocalizations of GHR and PRLR were confirmed by proximity ligation (PL) assay. Our results suggest that PRLR-GHR interaction, direct or indirect, is indispensable for PRL- but not GH- induced loss of surface GHR and for both GH-induced and PRL-induced increase of surface PRLR, with potential consequences for downstream signaling. Furthermore, our results suggest that JAK2 binding via the receptor intracellular domains Box1 element is crucial for the observed regulation of one class I cytokine receptors cell surface availability via ligand-induced activation of another class I cytokine receptor. Our findings shed new light on the reciprocal and collective role that PRLR and GHR play in regulating cell signaling.
著者: Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier
最終更新: Dec 19, 2024
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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