Nuove scoperte sul trattamento della tubercolosi

La tubercolosi (TB) è un grosso problema di salute causato dai batteri Mycobacterium tuberculosis. Ogni anno, milioni di persone si ammalano di TB e molti perdono la vita a causa di questa malattia. Nel 2021, più di 10 milioni di persone sono state diagnosticate con la TB e circa 1,6 milioni sono morte. Un problema crescente è che alcune forme di TB non rispondono ai trattamenti standard. Questa resistenza ai farmaci rende più difficile curare chi è infetto. Perciò, servono nuovi modi per trattare la TB. La chiave per trovare questi nuovi trattamenti sta nel capire come i batteri della TB interagiscono con il sistema immunitario umano.

#La Risposta Immunitaria alla TB

Quando Mtb entra nei polmoni, il primo meccanismo di difesa del corpo si attiva. Cellule speciali chiamate fagociti mononucleati ingoiano i batteri. Questa cattura avviene in una struttura chiamata fagosoma, che poi si fonde con un'altra struttura chiamata lisosoma. Il lisosoma contiene enzimi che aiutano a distruggere i batteri nocivi.

Alcuni modelli sulla superficie dei batteri, noti come modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP), vengono riconosciuti dal nostro sistema immunitario. Vari recettori nel nostro corpo, come i recettori Toll-like, i recettori Nod-like e i recettori della lectina di tipo C, identificano questi PAMP. Questo riconoscimento attiva la produzione di sostanze chiamate citochine e chemokine, che sono importanti per l'infiammazione e per combattere i batteri.

Tuttavia, Mtb ha sviluppato modi per sfuggire a questa risposta immunitaria. Può lasciare il fagosoma ed entrare nel citosol della cellula, oppure può nascondersi in una struttura chiamata autofagosoma. L'autofagia è un processo in cui le cellule possono eliminare componenti danneggiati o patogeni.

Il sistema immunitario cerca anche di reagire producendo sostanze reattive e limitando l'accesso ai nutrienti per i batteri. Nonostante questi sforzi, la nostra conoscenza su come queste risposte immunitarie prendono di mira direttamente Mtb e la sua replicazione è ancora limitata.

#Dormienza e Resilienza di Mtb

Una delle ragioni per cui Mtb riesce a sopravvivere così a lungo nel corpo è la sua capacità di entrare in uno stato di dormienza. In questo stato, Mtb rallenta il suo metabolismo e si prepara ad aspettare la risposta immunitaria, che può durare anni. Questa dormienza è dovuta alla sua dura parete cellulare e a varie tattiche di sopravvivenza, permettendogli di persistere fino a quando il sistema immunitario si indebolisce. Una volta che ciò accade, i batteri possono riattivarsi e causare TB attiva.

Mtb ha una parete cellulare complessa che non solo lo protegge dalle risposte immunitarie, ma rende anche difficile l'azione degli antibiotici. I principali componenti di questa parete cellulare includono peptidoglicano, Arabinogalattano e acidi micolici. Tra questi, l'arabinogalattano è un obiettivo per alcuni farmaci contro la TB. L'ethambutolo, un trattamento noto, agisce interferendo con la formazione di questo componente. Tuttavia, non è ancora certo se i fattori immunitari naturali del corpo prendano di mira specificamente l'arabinogalattano nei casi di TB.

#Nuove Scoperte su Galectina-9 e Anticorpi Anti-AG

Ricerche recenti hanno scoperto che l'arabinogalattano funge da fattore che aiuta Mtb a resistere agli attacchi del sistema immunitario. Una proteina importante coinvolta in questo processo è la galectina-9. Questa proteina può legarsi all'arabinogalattano e avviare un percorso di segnalazione che può portare a effetti dannosi nei polmoni.

Inoltre, è stata scoperta la presenza di anticorpi contro l'arabinogalattano nel sangue dei pazienti affetti da TB, suggerendo che questi anticorpi potrebbero aiutare a combattere l'infezione. Utilizzando un particolare metodo di screening, sono stati identificati due anticorpi in grado di prendere di mira l'arabinogalattano. Questi anticorpi possono ridurre la crescita di Mtb influenzando la produzione di arabinogalattano.

È stato dimostrato che la galectina-9 inibisce direttamente la crescita di Mtb. I test di laboratorio hanno dimostrato che una piccola quantità di galectina-9 ricombinante può rallentare efficacemente la crescita di Mtb. Questa attività dipende dalla struttura della galectina-9, poiché il trattamento termico la rende inefficace. Inoltre, quando testata con una specie di micobatteri a crescita rapida, la galectina-9 ha anche rallentato la sua replicazione.

Livelli più alti di galectina-9 sono stati osservati nel sangue dei pazienti con TB attiva rispetto agli individui sani. Questa scoperta suggerisce che la galectina-9 potrebbe contribuire a rallentare la crescita di Mtb durante un'infezione TB latente. La concentrazione aumentata potrebbe aiutare a prevenire la diffusione dei batteri all'interno del corpo.

#Ruolo dei Macrofagi nella Difesa Contro Mtb

I macrofagi, un tipo di cellula immunitaria, sono essenziali nella difesa del corpo contro Mtb. Quando ingoiano Mtb, iniziano varie risposte immunitarie. Gli studi mostrano che la galectina-9 si accumula attorno a Mtb una volta dentro ai macrofagi. Questo accumulo avviene nel tempo e potrebbe aiutare a controllare la crescita di Mtb.

Nonostante il ruolo della galectina-9 nel sistema immunitario, le ricerche indicano che potrebbe agire indipendentemente dal processo di autofagia per inibire la crescita micobatterica. Questa proprietà specifica sottolinea l'importanza di comprendere il comportamento della galectina-9 durante l'infezione da TB.

#Riconoscimento dei Carboidrati e Inibizione della Crescita di Mtb

La galectina-9 è nota per la sua capacità di riconoscere i carboidrati, in particolare i β-galattosidi. Gli esperimenti hanno mostrato che quando il lattosio, ricco di questi carboidrati, era presente, l'effetto inibente della galectina-9 sulla crescita di Mtb veniva completamente annullato. Tuttavia, la presenza di glucosio non ha influenzato questa azione inibitoria.

Inoltre, quando è stato aggiunto l'arabinogalattano, questo ha annullato l'effetto inibente della galectina-9 sulla crescita. Questo dimostra che la capacità della galectina-9 di legarsi all'arabinogalattano è cruciale per la sua efficacia contro Mtb. Ulteriori studi hanno identificato un dominio specifico all'interno della galectina-9 responsabile di questa attività, sottolineando l'importanza del riconoscimento dei carboidrati nella risposta immunitaria a Mtb.

#Identificazione degli Anticorpi Anti-AG nei Pazienti con TB

Data l’aumento dei livelli di galectina-9 nei pazienti con TB, i ricercatori hanno indagato la presenza di anticorpi che prendono di mira l'arabinogalattano nel loro sangue. È stato utilizzato un metodo ELISA per identificare questi anticorpi, che ha confermato che i pazienti con TB hanno livelli più alti di anticorpi anti-arabinogalattano rispetto agli individui sani.

Le scoperte indicano che questi anticorpi potrebbero essere prodotti mentre il corpo cerca di combattere Mtb durante l'infezione. Tuttavia, non è certo se questi anticorpi possono effettivamente inibire la crescita dei batteri.

#Sviluppo di Anticorpi Monoclonali Anti-AG

Basandosi sulla scoperta di come la galectina-9 si lega all'arabinogalattano, i ricercatori hanno mirato a sviluppare anticorpi monoclonali che potessero bloccare questo legame. Screening di un vasto numero di anticorpi hanno identificato due anticorpi specifici con forti capacità di legame all'arabinogalattano.

Questi anticorpi, chiamati mAb1 e mAb2, hanno dimostrato la capacità di legarsi direttamente a Mtb. Lo sviluppo di questi anticorpi evidenzia il potenziale per nuove terapie mirate a componenti di Mtb.

#Anticorpi Anti-AG e loro Effetto sulla Crescita di Mtb

Il test degli anticorpi anti-arabinogalattano ha rivelato che sia mAb1 che mAb2 possono inibire efficacemente la crescita di Mtb. Questo effetto è stato confermato attraverso vari saggi di laboratorio che misuravano i tassi di crescita dei batteri e le unità formanti colonie.

Entrambi gli anticorpi hanno notevolmente limitato la crescita di Mycobacterium smegmatis, dimostrando la loro ampia applicabilità nel combattere le infezioni micobatteriche. Legandosi all'arabinogalattano, questi anticorpi mostrano caratteristiche tipiche degli antigeni protettivi.

#Analisi Proteomica della Risposta di Mtb agli Anticorpi Anti-AG

Per scoprire come gli anticorpi anti-arabinogalattano influenzano Mtb a livello molecolare, i ricercatori hanno eseguito un'analisi proteomica. L'analisi ha indicato che diversi processi cellulari sono stati alterati quando Mtb è stato trattato con questi anticorpi, in particolare quelli legati alla biosintesi della parete cellulare.

Alcune proteine responsabili della costruzione della parete cellulare batterica sono risultate upregolate. Questa osservazione suggerisce che gli anticorpi influenzano come Mtb crea la sua barriera protettiva, portando all'indebolimento delle sue difese.

#Cambiamenti Morfologici in Mtb a Causa degli Anticorpi Anti-AG

Per comprendere meglio gli effetti degli anticorpi anti-arabinogalattano su Mtb, i ricercatori hanno esaminato la struttura fisica dei batteri. Le osservazioni hanno rivelato cambiamenti in come Mtb appariva al microscopio. Ad esempio, il trattamento con gli anticorpi ha causato una dispersione di Mtb e la formazione di strutture a cordone insolite.

Un ulteriore esame a livello microscopico ha mostrato che la parete cellulare di Mtb diveniva più spessa dopo il trattamento con gli anticorpi. Questi cambiamenti strutturali indicano che gli anticorpi interferiscono con il normale funzionamento di Mtb e la sua capacità di crescere.

#Conclusione

Mtb rimane una delle principali cause di morte a livello globale, aggravata dall'aumento della resistenza agli antibiotici. Capire le interazioni tra Mtb e il sistema immunitario è cruciale nella lotta contro la TB. La ricerca ha dimostrato che la galectina-9 gioca un ruolo significativo nell'inibire la crescita di Mtb legandosi all'arabinogalattano. Inoltre, l'identificazione di anticorpi contro l'arabinogalattano nei pazienti con TB getta luce sulla risposta immunitaria a questa malattia.

Lo sviluppo di anticorpi monoclonali che mirano all'arabinogalattano offre una promettente via per nuovi trattamenti che completano gli antibiotici esistenti. Queste scoperte aprono la strada a soluzioni innovative per combattere una delle malattie infettive più letali al mondo. Il potenziale delle terapie dirette all'ospite, in particolare attraverso l'uso di anticorpi specifici, potrebbe avere un impatto significativo sugli sforzi di controllo della TB in futuro.