Nuovo gene collegato ai disturbi dello sviluppo neurologico

Molte persone con disturbi dello sviluppo rari non ricevono una Diagnosi genetica chiara, nemmeno con test avanzati. Attualmente, i metodi individuano una causa genetica in circa il 40% dei casi. La maggior parte dei problemi genetici conosciuti si trova nella piccola parte del nostro DNA che produce proteine. Tuttavia, c'è una parte più ampia del nostro DNA non codificante che non è stata studiata a fondo, specialmente nelle aree lontane dai geni noti che codificano per le proteine.

Recenti sforzi per sequenziare genomi su larga scala in contesti clinici hanno reso possibile indagare come i cambiamenti in queste aree non codificanti possano essere collegati a disturbi genetici. Un gruppo importante in questo ambito è quello degli RNA non codificanti, che sono fondamentali per molte funzioni biologiche nelle nostre cellule. Tra questi, gli RNA nucleari piccoli (snRNA) aiutano in un processo chiamato splicing, essenziale per creare RNA messaggero (mRNA) dal DNA. Questo mRNA poi funge da modello per la creazione delle proteine.

#Ruolo degli snRNA nelle malattie

Specifici snRNA, come RNU12 e RNU4ATAC, hanno dimostrato di avere un ruolo nei disturbi umani. Ad esempio, cambiamenti nel gene RNU12 sono noti per causare un tipo di disturbo che influisce su equilibrio e coordinazione, mentre variazioni in RNU4ATAC sono state collegate a problemi nello sviluppo.

Questo studio si concentra sul gene RNU4-2, che codifica per un componente chiave dello snRNA coinvolto nello splicing, e suggerisce che cambiamenti in RNU4-2 possano portare a un nuovo tipo di disturbo genetico. I ricercatori hanno esaminato un gruppo di persone con disturbi neuroevolutivi non diagnosticati (NDD) per saperne di più su questo gene.

#Risultati degli studi genomici

In un gruppo di 8.841 individui con NDD, i ricercatori hanno trovato cambiamenti specifici nel gene RNU4-2 collegati a seri problemi di sviluppo. Hanno scoperto che circa lo 0,41% delle persone con disturbi neuroevolutivi potrebbe avere problemi legati a questo gene. La ricerca ha evidenziato una parte particolare di RNU4-2, che è molto importante per la sua funzione nello splicing e ha meno probabilità di variare nella popolazione generale.

È stata trovata una variazione comune, chiamata inserzione di una singola base, in molti individui. Questa inserzione sembra essersi sviluppata in modo indipendente in persone diverse. Di quelli con questo cambiamento, molti hanno affrontato gravi sfide nello sviluppo, come ritardi nelle capacità fisiche e cognitive.

#Analisi dettagliata della variante n.64_65insT

La scoperta più significativa è stata la variante n.64_65insT in RNU4-2. Su 46 individui con questa variante, tutti non erano mai stati diagnosticati con altre condizioni genetiche. Questo cambiamento specifico non è stato trovato in individui precedentemente diagnosticati con NDD o in individui sani.

Le persone che portano questa variante hanno mostrato un forte modello di ritardo nello sviluppo e altri problemi come bassa statura, crisi epilettiche e problemi di tono muscolare. I ricercatori hanno notato anche che molti di questi individui presentavano tratti facciali distintivi, che indicavano ulteriormente questa condizione genetica.

#Importanza della regione critica di 18 bp

La parte cruciale del gene RNU4-2 è lunga 18 paia di basi ed è importante per la funzione del gene nello splicing. Questa regione si è rivelata meno variabile rispetto ad altre sezioni del gene, il che suggerisce che gioca un ruolo importante fortemente selezionato nella popolazione.

I ricercatori hanno cercato altri cambiamenti in quest'area in un gruppo più ampio di individui, confermando che la variante n.64_65insT era la più comune. Sono state anche identificate altre variazioni, incluse ulteriori inserzioni e variazioni di nucleotidi singoli; tuttavia, erano meno frequenti.

#Spettro fenotipico relativo alle varianti di RNU4-2

Per comprendere meglio l'impatto delle varianti di RNU4-2, i ricercatori hanno raccolto informazioni cliniche dettagliate su un sottogruppo di individui. Hanno trovato che coloro che presentavano varianti di RNU4-2 mostrano generalmente ritardi nello sviluppo da moderati a severi e disabilità intellettive.

La maggior parte degli individui con questa variante ha imparato a camminare, ma lo ha fatto più tardi del normale. Le abilità comunicative variavano, con molti che non parlavano. La maggior parte di questi individui mostrava anche tratti facciali considerati atipici, come occhi infossati, nasi larghi e forme specifiche della bocca.

Insieme a problemi di sviluppo e cognitivi, era comune anche una varietà di altri problemi di salute, inclusi problemi di vista, difficoltà alimentari e vari problemi scheletrici. Le scansioni del cervello hanno mostrato una gamma di anomalie, indicando sfide nello sviluppo cerebrale generalizzato.

#Indagare sulla disruzione dello splicing

Poiché RNU4-2 è cruciale per lo splicing, i ricercatori si aspettavano di trovare problemi di splicing diffusi nei campioni di sangue degli individui con questa variante. Tuttavia, quando hanno analizzato i dati RNA, non sono state trovate differenze globali significative nello splicing.

Questo risultato suggerisce che, sebbene RNU4-2 giochi un ruolo essenziale, potrebbe non causare direttamente problemi diffusi in tutti i tessuti o che altri geni U4 potrebbero compensare nei campioni di sangue.

#Schemi di espressione di RNU4-2

La ricerca ha indicato che RNU4-2 è altamente espresso nel cervello, in particolare durante le prime fasi di sviluppo. Questo gene e il suo corrispondente strettamente correlato, RNU4-1, hanno mostrato diversi livelli di espressione tra vari tessuti, con RNU4-2 più attivo nel tessuto cerebrale.

Comprendere come questi geni si comportano nel cervello può aiutare a chiarire perché le varianti in RNU4-2 portano a disturbi neuroevolutivi, mentre varianti simili in RNU4-1 non sembrano avere lo stesso effetto.

#Comprendere l'alta ricorrenza delle varianti

L'apparizione della variante n.64_65insT in molti individui solleva domande sul perché questo cambiamento specifico si verifichi così frequentemente. I ricercatori propongono diverse teorie, inclusa una maggiore frequenza di mutazione in quella regione o caratteristiche strutturali specifiche del DNA che potrebbero portare a questo particolare tipo di inserzione.

#Esplorare altri geni snRNA

Man mano che l'indagine su RNU4-2 si approfondiva, i ricercatori hanno esaminato altri geni snRNA simili per vedere se potessero contribuire anche ai casi di NDD non diagnosticati. Tuttavia, nessun altro gene snRNA ha mostrato una simile forte associazione con disturbi dello sviluppo, rinforzando il ruolo unico di RNU4-2.

#Conclusione

Questa ricerca ha stabilito RNU4-2 come un potenziale nuovo gene collegato a gravi disturbi neuroevolutivi, spiegando una percentuale di casi precedentemente non diagnosticati. Includere il test di RNU4-2 nelle pratiche cliniche standard potrebbe aiutare a identificare più individui con questi disturbi, fornendo così migliori informazioni sulle opzioni di trattamento.

I risultati evidenziano l'importanza di esaminare parti del nostro genoma che non codificano direttamente per le proteine, rivelando nuovi percorsi per comprendere le malattie genetiche complesse. Questa conoscenza potrebbe portare a un miglioramento della cura dei pazienti e aprire la strada a nuove terapie mirate ai problemi genetici sottostante legati a questi disturbi.