Fortschritte in der Stammzelltherapie bei Parkinson

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine Erkrankung, die das Gehirn betrifft und Bewegungsprobleme verursacht. Das passiert, weil bestimmte Gehirnzellen, die dopaminergen Neuronen, die wichtig für die Steuerung der Bewegung sind, anfangen abzusterben. Wenn diese Zellen verloren gehen, erleben Menschen mit Parkinson oft Symptome wie langsame Bewegungen (Bradykinesie) und Steifheit (Rigidität). Neben diesen motorischen Symptomen können die Leute auch nicht-motorische Symptome haben.

Aktuell nutzen Ärzte hauptsächlich Medikamente, die auf Dopamin wirken, um diese Symptome zu behandeln. Zu den gängigen Medikamenten gehören Levodopa und Dopaminagonisten. Diese Behandlungen können zuerst sehr hilfreich sein, aber mit der Zeit können sie unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Zu diesen Nebenwirkungen können psychische Probleme und unwillkürliche Bewegungen (bekannt als levodopa-induzierte Dyskinesien) gehören. In einigen Fällen brauchen Patienten invasivere Behandlungen wie die Tiefe Hirnstimulation. Deshalb gibt es ein grosses Bedürfnis nach besseren Wegen, um das verlorene Dopamin im Gehirn zu ersetzen.

#Zelltransplantation zum Dopaminersatz

Eine Methode, die untersucht wird, ist die Transplantation neuer dopaminproduzierender Zellen in die Gehirnregionen, in denen der Dopaminverlust am grössten ist, besonders in einem Teil des Gehirns, der als Striatum bekannt ist. Seit den 1980er-Jahren haben Forscher verschiedene Zellquellen für Transplantationen ausprobiert. Der grösste Erfolg wurde mit menschlichem fetalem ventralen Mesencephalon (hfVM) Gewebe erzielt, das die Art von Dopaminzellen enthält, die bei Parkinson verloren gehen.

Trotz dieses Erfolgs waren die Ergebnisse uneinheitlich. Diese Inkonsistenz könnte von Unterschieden in der Versuchsstruktur, der Auswahl der Probanden, der Menge des verwendeten Gewebes und den Behandlungen, die die Leute zur Unterdrückung ihres Immunsystems erhalten, herrühren. Dennoch hat die Transplantation von hfVM-Gewebe gezeigt, dass der Ersatz von Dopaminzellen zu signifikanten Verbesserungen für einige Patienten führen kann. Manche konnten sogar ihre Parkinsonmedikation absetzen, und Studien haben gezeigt, dass die transplantierten Zellen viele Jahre überleben können.

Leider ist hfVM-Gewebe schwer zu bekommen, wirft ethische Fragen auf, und es gibt keinen standardisierten Weg, es zu nutzen. Deshalb schauen sich die Forscher jetzt an, ob sie menschliche pluripotente Stammzellen (hPSCs) verwenden können, um dopaminproduzierende Zellen zu erzeugen. Mehrere Arten dieser Stammzellen, darunter induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und humane embryonale Stammzellen (hESCs), wurden getestet und haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, besonders in Tiermodellen von Parkinson. Das hat die Türen für erste menschliche Studien geöffnet.

#Menschliche Studien und die STEM-PD-Studie

Die aktuellste Studie, die Stammzellbehandlungen für Parkinson untersucht, heisst STEM-PD. Sie begann Anfang 2023 und untersucht die Verwendung von dopaminproduzierenden Zellen aus einer speziellen Linie menschlicher embryonaler Stammzellen (RC17). Das verwendete Verfahren ermöglicht es den Forschern, diese Zellen schnell zu erzeugen und bis zur Implantation bei den Patienten zu lagern.

Allerdings wirft die Verwendung von Zellen von einer anderen Person (allogene Transplantation) Bedenken auf, wie das Immunsystem des Körpers reagieren könnte, was möglicherweise zu einer Abstossung der Zellen führt. Um dies zu klären, haben Wissenschaftler die Immunmerkmale der RC17 hESC-abgeleiteten Zellen untersucht und sie mit zuvor transplantierten hfVM-Zellen verglichen. Diese Untersuchung zeigte, dass die neuen Zellen im Labor keine Anzeichen einer Immunreaktion zeigten.

Trotz vielversprechender Ergebnisse werden nach der Transplantation immer noch immunsuppressive Medikamente verabreicht, um eine Abstossung zu verhindern. Die Forscher haben untersucht, wie sich diese Medikamente auf das Überleben und die Entwicklung der Stammzellen im Labor auswirken. Sie fanden heraus, dass ein bestimmtes Medikament, Mycophenolat-Mofetil (MMF), negative Auswirkungen auf die Zellen hatte, weshalb es aus dem Behandlungsplan entfernt wurde.

#Herstellung des STEM-PD-Produkts

Um die dopaminproduzierenden Zellen für STEM-PD zu erstellen, haben die Forscher zunächst bestätigt, dass sie die Zellen erfolgreich aus der RC17-Stammzelllinie züchten können. Nach etwa zwei Wochen hatten die Zellen die richtigen Marker gezeigt, die anzeigten, dass sie sich korrekt entwickeln. Weitere Tests ergaben, dass die Zellen nach 45 Tagen andere wichtige Marker ausdrückten, was bestätigte, dass sie sich zu den gewünschten dopaminproduzierenden Zellen entwickelt hatten.

Die Forscher untersuchten auch, wie die Zellen auf mit dem Immunsystem verbundene Moleküle reagieren. Sie verglichen die RC17-abgeleiteten Zellen mit hfVM-Gewebe, das erfolgreich transplantiert wurde. Sie setzten die Zellen entzündlichen Signalen aus, um zu sehen, wie sie reagieren würden. Sie stellten fest, dass die RC17-abgeleiteten Zellen unter entzündlichen Bedingungen ähnlich wie hfVM-Gewebe reagierten, was darauf hindeutet, dass sie keine starken Immunreaktionen hervorrufen würden.

#Immunantwort und Zellmerkmale

Die Forscher fanden heraus, dass sowohl RC17- als auch hfVM-Zellen ähnliche Merkmale in Bezug auf die Immunantwort unter normalen Bedingungen hatten. Sie betrachteten viele immunspezifische Gene und stellten fest, dass beide Zelltypen sie ähnlich exprimierten, was darauf hindeutet, dass sie bei einer Transplantation in Patienten wahrscheinlich ähnliche Ergebnisse liefern würden. Tests zeigten, dass beide Zelltypen bestimmte immunspezifische Marker erhöhten, wenn sie entzündlichen Bedingungen ausgesetzt waren, aber ein geringes Risiko für eine Immunreaktion aufrechterhielten.

Sie führten auch Experimente durch, um die Immunmerkmale der Zellen weiter zu verstehen. Sie schauten sich an, wie die Zellen mit T-Zellen interagieren, die eine Rolle in der Immunantwort spielen. Die Ergebnisse zeigten, dass, als RC17-abgeleitete Zellen mit T-Zellen gemischt wurden, die T-Zellen sich nicht aktivierten oder vermehrten. Stattdessen zeigten die RC17-Zellen sogar einen suppressiven Effekt auf die T-Zellen, was weiter darauf hinweist, dass sie für die Transplantation sicherer sein könnten.

#Einfluss von Mycophenolat-Mofetil

Bei der Untersuchung der immunsuppressiven Medikamente für die Patientenbehandlung fanden die Forscher heraus, dass MMF einen negativen Effekt auf die RC17-abgeleiteten Zellen hatte. Dies brachte sie dazu, die Verwendung dieses Medikaments in der STEM-PD-Studie zu überdenken. Sie behielten andere Formen der Immunsuppression bei, während sie MMF entfernten, in der Annahme, dass ein leichterer immunsuppressiver Ansatz immer noch funktionieren und die Risiken für die Patienten verringern könnte.

Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass, während die RC17-abgeleiteten Zellen ein geringes Risiko für eine Immunabstossung haben, eine kontinuierliche Immunsuppression aufgrund der Natur der Transplantation dennoch notwendig ist. Die Forschung legt nahe, dass Patienten möglicherweise von einer reduzierten Intensität der Immunsuppression profitieren könnten, aufgrund der günstigen immunologischen Eigenschaften der Zellen.

#Zukünftige Richtungen

In der Zukunft werden mehrere Strategien in Betracht gezogen, um zu verbessern, wie der Körper diese neuen Zellen akzeptiert. Dazu gehört die Entwicklung von Zelllinien, die weniger wahrscheinlich eine Immunreaktion hervorrufen. Dies könnte beinhalten, wie diese Zellen bestimmte Immunmarker ausdrücken. Ein weiterer Ansatz, der erkundet wird, ist die Ko-Transplantation bestimmter Immunzellen zusammen mit den dopaminproduzierenden Zellen, um eine etwaige Entzündungsreaktion nach der Operation zu mildern.

Die aktuelle Studie hat gezeigt, dass die RC17-abgeleiteten Zellen nicht genetisch verändert werden müssen, um diese Ziele zu erreichen. Sie haben bereits günstige Eigenschaften, die ihr Überleben und ihre Akzeptanz nach der Transplantation unterstützen.

#Einschränkungen der Studie

Trotz ermutigender Ergebnisse hat diese Studie einige Einschränkungen. Die Labortests, die verwendet werden, sind nicht perfekt, um vorherzusagen, wie der Körper im Laufe der Zeit reagieren wird. Weitere Tests, wie die Verwendung speziell gezüchteter Mäuse mit menschlichen Immunsystemen, könnten mehr Einblicke bieten, bringen jedoch ihre eigenen Herausforderungen mit sich.

Zusätzlich hat sich die Studie hauptsächlich auf die allgemeine Immunantwort der peripheren Systeme des Körpers konzentriert. Zu verstehen, wie Hirn-residente Immunzellen, wie Mikroglia, reagieren, wird ebenfalls wichtig sein, da ihre Aktivität das Überleben transplantierter Zellen erheblich beeinflussen kann.

#Fazit

Zusammenfassend deutet die Forschung darauf hin, dass die Verwendung von RC17-abgeleiteten dopaminproduzierenden Zellen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit ein vielversprechender Weg sein könnte. Diese Zellen scheinen ein geringeres Risiko zu haben, eine Immunreaktion auszulösen. Während Studien wie STEM-PD voranschreiten, könnte eine Verfeinerung des Ansatzes zur Immunsuppression die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Behandlung weiter verbessern. Durch die weitere Untersuchung dieser Zellen und ihrer Interaktionen mit dem Immunsystem hoffen die Forscher, eine erfolgreiche Therapie für Menschen mit Parkinson zu entwickeln.