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Verstehen der Rolle von Src-Kinase bei Alzheimer

Forschung zeigt neue Erkenntnisse über Src-Kinase und ihren Einfluss auf Alzheimer.

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Inhaltsverzeichnis

Alzheimerkrankheit (AD) ist eine verbreitete Form von Demenz, die das Gedächtnis und die Denkfähigkeit stark beeinträchtigt. Mehr als 40 Millionen Menschen weltweit haben diese Krankheit diagnostiziert bekommen. AD ist eine fortschreitende Erkrankung des Gehirns, was bedeutet, dass sie sich im Laufe der Zeit verschlechtert. Sie schädigt viele Teile des Gehirns, die wichtig für das Denken und das Gedächtnis sind. Veränderungen im Gehirn, die mit AD zusammenhängen, können viele Jahre vor dem Auftreten offensichtlicher Symptome beginnen. Menschen können jahrelang Anzeichen der Krankheit haben, ohne es zu wissen. Diese Veränderungen können zu einem Rückgang der Gedächtnis- und Denkfähigkeiten führen, was das Leben sehr herausfordernd macht.

Hauptmerkmale der Alzheimerkrankheit

Vor über 100 Jahren entdeckten Wissenschaftler wichtige Merkmale der AD im Gehirn. Sie fanden zwei Hauptsachen, die im Gehirn von Menschen mit AD auftauchen: Amyloid-Plaques und Verwirrungen. Amyloid-Plaques sind Ansammlungen von Protein, die sich ausserhalb von Nervenzellen bilden. Verwirrungen sind verdrehte Fäden eines anderen Proteins namens TAU, die sich innerhalb der Zellen ansammeln. Beide Merkmale können zu Problemen in der Gehirnfunktion führen. Ausserdem kann es im Gehirn noch andere Probleme geben, wie langanhaltende Entzündungen, Veränderungen in den Blutgefässen und Probleme in den Zellen, die die Nervenzellen unterstützen. Zusammen können diese Probleme zu Schädigungen des Gehirns, dem Verlust von Nervenzellen und Störungen der Verbindungen zwischen den Zellen führen, was letztendlich zur Schrumpfung des Gehirns führen kann.

Die Herausforderung bei der Diagnose der Alzheimerkrankheit

Trotz der Entdeckungen über die physischen Veränderungen im Gehirn ist es immer noch schwer vorherzusagen, wie schnell diese Veränderungen passieren oder wann sie sich als Symptome zeigen. Diese Unsicherheit macht es schwierig zu wissen, wann man mit Behandlungen beginnen sollte, die helfen könnten, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen.

Die Rolle der Src-Kinase in der Alzheimerkrankheit

Jüngste Forschungen konzentrieren sich auf eine Gruppe von Proteinen, die als Src-Kinasen bekannt sind und möglicherweise eine Rolle bei AD spielen. Src-Kinasen sind wichtig für die Kommunikation zwischen Zellen und können viele Prozesse im Gehirn beeinflussen. Wenn diese Proteine bei AD verändert werden, könnte das einige der Symptome oder Merkmale der Krankheit erklären. Zum Beispiel kann eine Art von Protein, das Amyloid-Beta genannt wird, Src-Kinasen stark aktivieren. Wenn das zu oft passiert, kann es die Funktion der Gehirnzellen stören. Diese Überaktivität kann zu Problemen wie Verlust von Verbindungen zwischen Zellen und sogar Zelltod führen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Src-Kinase-Spiegel im Gehirn von Menschen mit AD erhöht sind, insbesondere in bestimmten Typen von Nervenzellen.

Forschungsstudien zur Alzheimerkrankheit

In einer Studie mit Menschen, die ihre Gehirne nach dem Tod gespendet haben, schauten sich die Forscher verschiedene Gehirnregionen an, um die mit AD mit den ohne die Krankheit zu vergleichen. Sie untersuchten Proben aus unterschiedlichen Bereichen wie dem Hippocampus und dem Frontallappen. Die Ergebnisse zeigten, dass nur Menschen mit AD erhöhte Src-Kinase-Spiegel in bestimmten Bereichen hatten, während Menschen mit Parkinson-Krankheit nicht dasselbe Muster zeigten.

Methoden, die in der Forschung verwendet wurden

Die Forscher verwendeten spezielle Techniken, um Proteine in Hirngeweben zu untersuchen. Für einen Ansatz nutzten sie eine Methode namens Immunhistochemie, die hilft zu visualisieren, wo sich Proteine im Gehirn befinden. Sie färbten Src mit speziellen Farbstoffen, um zu sehen, wie viel davon in verschiedenen Gehirnregionen vorhanden war. In einer anderen Methode, dem Western Blotting, schauten sie sich die Menge an Src in Gewebeproben an. Beide Ansätze zeigten, dass die Src-Spiegel im Gehirn von Menschen mit AD höher waren.

Die Bedeutung von Kolokalisationstudien

Als Nächstes wollten die Forscher herausfinden, ob Src mit den Tau-Proteinen, die ebenfalls in AD vorkommen, assoziiert ist. Sie verwendeten verschiedene Marker für Tau, um zu überprüfen, wie gut diese Proteine mit Src ko-lokalisiert waren. Sie fanden heraus, dass Tau-Marker, insbesondere frühe, signifikant mit Src in Gehirnschnitten von AD-Patienten zusammenkamen. Das deutet darauf hin, dass Src möglicherweise an den frühen Veränderungen beteiligt ist, die auftreten, wenn Tau zu fehlgefaltet wird und sich im Gehirn ansammelt.

Src-Spiegel in verschiedenen Neuronen

Jüngste Daten aus anderen Studien, die sich auf Einzelzellen im Gehirn konzentrierten, zeigten, dass Src besonders in erregenden Neuronen erhöht war - das sind die Haupttypen von Nervenzellen, die Signale an andere Neuronen senden. Dieser Anstieg war unabhängig davon, ob die Person AD hatte oder nicht, was zeigt, dass Src eine wichtige Rolle in der Funktion der Nervenzellen hat. Die Beziehung zwischen Src und einem anderen Protein namens NEUROD2 deutet darauf hin, dass NEUROD2 möglicherweise hilft, die Src-Aktivität in diesen Neuronen zu steuern, was potenziell beeinflusst, wie sie auf Stress bei AD reagieren.

Veränderungen in der Src-Phosphorylierung

Die Forscher analysierten auch die Aktivität von Src, um zu sehen, wie oft es durch einen Prozess namens Phosphorylierung modifiziert wird. Sie fanden heraus, dass spezifische Veränderungen im Phosphorylierungsmuster von Src mit AD verknüpft waren. Einige dieser Phosphorylierungsstellen waren bekannt dafür, mit Prozessen verbunden zu sein, die an der Neurodegeneration beteiligt sind. Das deutet darauf hin, dass die Veränderungen, wie Src aktiviert oder modifiziert wird, eine Rolle bei der Entwicklung von AD haben könnten.

Simulation von Src- und Tau-Interaktionen

Neben Laborstudien verwendeten Wissenschaftler Computersimulationen, um zu verstehen, wie Src mit dem Tau-Protein interagiert. Sie schauten sich an, wie Src sich um Tau unter verschiedenen Bedingungen bewegt. Die Ergebnisse zeigten, dass Src in krankhaften Zuständen viel stärker an Tau haftete als in gesunden Zuständen, was auf eine stärkere Beziehung hinweist, wenn Tau fehlgefaltet ist. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die Aggregation von Tau die Aktivität von Src antreiben könnte, was potenziell zu schädlicheren Auswirkungen auf die Gehirnzellen führt.

Ergebnisse von Src in mehreren Gehirnregionen

Ein interessanter Aspekt der Forschung ist die Entdeckung, dass AD mehrere Gehirnregionen betrifft, nicht nur eine einzige. Während Studien oft den Hippocampus betrachten, untersuchte diese Forschung die Src-Spiegel in mehreren Bereichen, einschliesslich des entorhinalen Kortex und des superioren frontalen Gyrus sowie der Substantia nigra. Der entorhinale Kortex zeigte den bedeutendsten Anstieg der Src-Spiegel, was darauf hindeutet, dass diese Region möglicherweise eine der ersten ist, die Veränderungen im Zusammenhang mit AD zeigt.

Die Verbindung zwischen Src und Tau

Die Assoziation zwischen Src- und Tau-Proteinen ist überzeugend. Wenn Tau anfängt, sich fehlzufalten, scheint Src aktiviert zu werden, besonders in den frühen Stadien von AD. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Src eine entscheidende Rolle bei den Veränderungen spielt, die auftreten, wenn Tau aggregiert, was potenziell erklärt, wie AD voranschreitet. Diese Verbindung zu verstehen könnte zu neuen Behandlungsansätzen führen, die sich auf diese Moleküle konzentrieren.

Auswirkungen auf die Behandlung und zukünftige Forschung

Die erhöhte Aktivität von Src im Zusammenhang mit Tau bietet ein potenzielles Ziel für neue Therapien. Da Src-Inhibitoren bereits verfügbar sind, könnte die Wissenschaft herausfinden, wie diese genutzt werden können, um AD zu behandeln oder zu verlangsamen. Weitere Studien sind nötig, um zu klären, wie die Src-Aktivität zur Krankheit beiträgt und wie Interventionen so gestaltet werden können, dass ihre schädlichen Effekte verringert werden.

Die Komplexität der Alzheimerkrankheit

Insgesamt ist Alzheimer eine komplexe Erkrankung, die viele Veränderungen im Gehirn über viele Jahre hinweg umfasst. Ein tiefes Verständnis der Interaktionen zwischen Proteinen wie Src und Tau ist entscheidend, um effektive Behandlungen zu finden. Diese Erforschung erweitert nicht nur unser Wissen, sondern ebnet auch den Weg für zukünftige Studien, die darauf abzielen, neue Strategien zur Bekämpfung der Alzheimerkrankheit zu entwickeln.

Fazit

Zusammenfassend zeigt die Alzheimerkrankheit, wie wichtig es ist, zu untersuchen, wie verschiedene Proteine im Gehirn interagieren und wie ihre Veränderungen zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Das Verständnis dieser Beziehungen eröffnet Möglichkeiten für bessere Diagnosen, Behandlungen und letztendlich zur Prävention dieser belastenden Erkrankung. Forscher untersuchen weiterhin die vielen Facetten von AD, um Hoffnung für die Betroffenen dieser herausfordernden Krankheit zu bieten.

Originalquelle

Titel: Upregulation of the Proto-Oncogene Src Kinase in Alzheimer's Disease: From Molecular Interactions to Therapeutic Potential

Zusammenfassung: Alzheimers disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease, resulting in an irreversible deterioration of multiple brain regions associated with cognitive dysfunction. Phosphorylation of the microtubule-associated protein, Tau, is known to occur decades before symptomatic AD. The Src family of tyrosine kinases are known to phosphorylate select tyrosine sites on Tau and promote microtubule disassembly and subsequent neurofibrillary tangle (NFT) formation. Our data show that the proto-oncogene, non-receptor tyrosine kinase Src colocalizes with a range of late (PHF1) to early (MC1) AD-associated phosphorylated Tau epitopes. The strongest co-occurrence is seen with MC1 (probability of MC1 given Src =100%), an early AD-specific conformational dependent epitope. Single-cell RNA sequencing data of 101 subjects show that Src is upregulated in both AD inhibitory and excitatory neurons. The most significantly affected, by orders of magnitude, were excitatory neurons which are the most prone to pathological Tau accumulation. We measured Src phosphorylation by mass spectrometry across a cohort of 48 patient neocortical tissues and found that Src has increased phosphorylation on Ser75, Tyr187, and Tyr440 in AD, showing that Src kinase undergoes distinct phosphorylation alterations in AD. Through Brownian dynamics simulations of Src and Tau, we show that as Tau undergoes the transition into disease-associated paired helical filaments, there is a notable seven-fold increase in Src contact with Tau. These results collectively emphasize Src kinases central role in Tau phosphorylation and its close association with Tau epitopes, presenting a promising target for potential therapeutic intervention.

Autoren: Diego Mastroeni, C. K. Chan, N. Morshed, D. Diouf, C. de Avila, C. Suazo, J. Nolz, U. Lopatin, Q. Wang, G. Serrano, T. Beach, T. Dunkley, K. Jensen, D. Van Den Hove, F. M. White, P.-L. Chiu, A. Singharoy, E. M. Reiman, B. P. Readhead

Letzte Aktualisierung: 2024-02-09 00:00:00

Sprache: English

Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.07.579336

Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.07.579336.full.pdf

Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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