FXR und FincoR: Schlüsselakteure für die Lebergesundheit

Fettlebererkrankung ist das häufigste Leberproblem weltweit. Sie kann zu schweren Gesundheitsproblemen führen, einschliesslich der Notwendigkeit von Lebertransplantationen und sogar zum Tod. Diese Krankheit beginnt oft als einfache Fettansammlung in der Leber. Mit der Zeit kann sie sich aber zu einer ernsthafteren Erkrankung namens nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) entwickeln. Wenn NASH unbehandelt bleibt, kann es zu schweren Leberschäden, Leberzirrhose oder sogar Leberkrebs kommen.

Aktuell gibt es keine zugelassenen Medikamente speziell zur Behandlung von NASH, weshalb die Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten sehr wichtig ist. Viel Forschung konzentriert sich auf ein bestimmtes Protein im Körper, den Farnesoidhormon-Rezeptor (FXR). FXR spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung verschiedener Prozesse in der Leber, die mit dem Fett- und Zuckerstoffwechsel zusammenhängen.

#Was ist FXR?

FXR wird durch Gallensäuren aktiviert, das sind Substanzen, die in der Leber produziert werden, um Fette zu verdauen. Wenn FXR aktiviert wird, hilft es, die Aktivität von Genen zu steuern, die Gallensäuren, Fette und Zuckerspiegel in der Leber kontrollieren. Diese Kontrolle ist wichtig, um diese Substanzen im Körper im Gleichgewicht zu halten. Zudem kann aktive FXR helfen, die Leber vor Entzündungen und Verletzungen zu schützen.

FXR wirkt hauptsächlich, indem es sich an spezifische Bereiche in der DNA der Leberzellen anlagert, wodurch es die Produktion von Zielgenen beeinflusst. Aufgrund seiner entscheidenden Rolle für die Gesundheit der Leber schauen Wissenschaftler zunehmend auf FXR als möglichen Ziel für neue Medikamente, insbesondere bei Lebererkrankungen wie NASH und einer anderen Krankheit namens primäre biliäre Cholangitis (PBC).

Einige Arten von Medikamenten, die auf FXR wirken, einschliesslich solcher, die noch in klinischen Studien getestet werden, zeigen vielversprechende Ansätze zur Behandlung von NASH und PBC.

#Die Rolle von nicht-kodierenden RNAs in der Biologie

Eine der spannendsten Entdeckungen in der Biologie sind nicht-kodierende RNAs. Obwohl ein grosser Teil unseres genetischen Materials einst als nutzlos ("Junk-DNA") galt, haben Forscher herausgefunden, dass viele dieser nicht-kodierenden Bereiche funktionale RNA-Moleküle produzieren, die wichtige Rollen in verschiedenen biologischen Prozessen spielen.

Unter diesen nicht-kodierenden RNAs gibt es eine Kategorie, die langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs) genannt wird. Das sind RNA-Moleküle, die länger als 200 Nukleotide sind und an einer Vielzahl biologischer Aktivitäten beteiligt sind. Einige dieser lncRNAs entstehen aus spezifischen Regionen des Genoms, die besondere Merkmale aufweisen und darauf hindeuten, dass sie mit der Regulierung von Genen in Zusammenhang stehen.

Eine spezielle Art von nicht-kodierender RNA, die Enhancer-RNA (eRNA) genannt wird, wird aus Enhancer-Regionen des Genoms produziert. Enhancer sind DNA-Elemente, die eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Genexpression spielen. Viele ERNAs wurden bisher noch nicht richtig identifiziert oder untersucht, aber sie zu verstehen, könnte entscheidend dafür sein, wie Gene während normaler Funktionen und Krankheitszuständen reguliert werden.

#FXR und sein Einfluss auf nicht-kodierende RNAs

Forschungen haben gezeigt, dass FXR die Produktion bestimmter kleiner nicht-kodierender RNAs namens Mikro-RNAs beeinflussen kann. Allerdings wurde der Zusammenhang zwischen FXR und lncRNAs bisher kaum untersucht. Da FXR viele Gene direkt steuert, wollten Wissenschaftler erforschen, ob es auch eine Rolle bei der Regulierung von lncRNAs spielt, insbesondere von denen, die aus Enhancern stammen.

Forscher verwendeten fortgeschrittene Techniken, um Lebergewebe von Mäusen zu analysieren, die mit FXR-aktivierenden Medikamenten behandelt wurden. Sie entdeckten eine Reihe von eRNAs, die von FXR reguliert werden, darunter eine hochinduzierte und reichliche eRNA namens FXR-induzierte nicht-kodierende RNA (FincoR). Diese RNA findet sich hauptsächlich in der Leber und wird spezifisch durch bestimmte FXR-Aktivatoren erhöht.

Mithilfe leistungsstarker Genbearbeitungstechniken kreierten die Forscher Mausmodelle mit reduzierten FincoR-Spiegeln. Sie fanden heraus, dass eine Abnahme von FincoR einen signifikanten Einfluss auf die positiven Effekte der FXR-Aktivatoren hatte, was darauf hindeutet, dass FincoR wichtig für die positiven Veränderungen in der Leber als Reaktion auf diese Behandlungen ist.

#Aktivierung von FXR und FincoR-Expression

Wenn FXR durch Medikamente wie GW4064 aktiviert wird, fördert es die Produktion von FincoR in der Leber. Die Forscher begannen damit, spezifische Regionen des Genoms zu identifizieren, die wahrscheinlich von FXR reguliert werden. Sie konzentrierten sich auf Enhancer-Regionen und führten dann Experimente durch, um zu sehen, was passiert, wenn FXR in den Leberzellen von Mäusen aktiviert wird.

Sie fanden heraus, dass die Aktivierung von FXR die Produktion von etwa 190 eRNAs erhöhte, darunter FincoR, das ein neuer Transkript auf Chromosom 19 ist. Die Forschung bestätigte, dass die FincoR-Spiegel nach der Behandlung mit GW4064 deutlich anstiegen. Der Anstieg war vorübergehend und erreichte nach etwa einer Stunde nach der Behandlung seinen Höhepunkt, bevor er allmählich wieder abfiel.

Weitere Analysen zeigten, dass FincoR hauptsächlich in der Leber im Vergleich zu anderen Geweben zu finden ist. Es wurde auch im Zellkern der Leberzellen gefunden, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise an der Regulierung der Genexpression beteiligt ist.

#Induktion von FincoR durch synthetische FXR-Agonisten

Die Forscher wollten herausfinden, ob die Induktion von FincoR spezifisch für bestimmte Medikamente ist. Sie testeten mehrere Medikamente, darunter GW4064, Cilofexor und Tropifexor, während sie diese mit anderen verglichen, die nicht zur gleichen Kategorie von FXR-Aktivatoren gehören.

Die Ergebnisse zeigten, dass FincoR nur durch die Hammerhead-FXR-Agonisten stark induziert wurde. Weder der semi-synthetische Agonist OCA noch ein nicht-Hammerhead-Darm-spezifischer Agonist Fexaramine führten zu einem signifikanten Anstieg der FincoR-Spiegel. Das deutet darauf hin, dass FincoR eine spezifische Reaktion auf bestimmte Arten von FXR-Medikamenten hat.

#Erstellung von FincoR Knockdown-Mäusen

Um die Rolle von FincoR weiter zu untersuchen, schufen die Wissenschaftler eine spezielle Art von Maus, die reduzierte FincoR-Spiegel speziell in der Leber hatte. Sie beobachteten, dass das Herunterregulieren von FincoR bestimmte Leberfunktionen unter normalen Bedingungen nicht signifikant änderte. Das bedeutet, dass FincoR zwar eine Rolle für die Gesundheit der Leber spielt, seine Abwesenheit aber die täglichen Abläufe nicht stört.

Wenn diese modifizierten Mäuse jedoch mit GW4064 behandelt wurden, waren die erwarteten Vorteile der Behandlung weitgehend verringert. Das unterstrich die Rolle von FincoR bei der Vermittlung der positiven Effekte dieses Medikaments.

Das Team führte eine umfassendere Genexpressionsanalyse durch, um zu verstehen, welche anderen Veränderungen in der Leber aufgrund des FincoR Knockdowns auftraten. Sie fanden mehrere von FincoR regulierte Gene, die mit wichtigen Stoffwechselprozessen und Entzündungen in Verbindung standen.

#Auswirkungen der Tropifexor-Behandlung bei NASH-Mäusen

Tropifexor ist ein vielversprechendes Medikament, das derzeit in klinischen Studien getestet wird. Die Forscher wollten herausfinden, ob die positiven Effekte von Tropifexor auf die Lebergesundheit auch in Abwesenheit von FincoR auftreten würden. In einem Mausmodell, das dazu konzipiert wurde, eine diätetisch induzierte NASH nachzuahmen, gaben sie sowohl normalen als auch FincoR Knockdown-Mäusen Tropifexor.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Tropifexor das Leberfett erheblich reduzierte, ohne von der Abwesenheit von FincoR beeinflusst zu werden. Bei der Betrachtung anderer Aspekte von NASH, wie Leberentzündungen und Fibrose, fanden sie jedoch heraus, dass die Vorteile von Tropifexor stark verringert waren, wenn die FincoR-Spiegel gesenkt wurden.

Das zeigt, dass FincoR zwar nicht entscheidend für alle positiven Effekte von Tropifexor ist, aber eine bedeutende Rolle bei der Reduzierung von Leberentzündungen und Fibrose spielt.

#Verständnis der FincoR-Spiegel bei chronischen Lebererkrankungen

Weitere Studien zeigten, dass die FincoR-Spiegel in Mausmodellen chronischer Lebererkrankungen, einschliesslich NASH und cholestatischer Leberschädigung, erhöht waren. Die erhöhte Präsenz von FincoR deutet darauf hin, dass es möglicherweise auf Leberverletzungen und Entzündungen reagiert.

Zusätzlich erkundeten die Forscher, ob die Spiegel einer potenziellen menschlichen Version von FincoR, bekannt als XR_007061585.1, sich ebenfalls bei Lebererkrankungen unter Patienten veränderten. Sie fanden heraus, dass diese menschliche RNA bei PBC oder NAFLD erhöht war, jedoch nicht bei schwerem NASH-Fibrose-Patienten. Diese Ergebnisse deuten auf eine mögliche adaptive Antwort auf Leberverletzungen hin, aber die genaue Rolle dieser RNA bleibt noch zu klären.

#Fazit

Diese Forschung hebt die wichtige Verbindung zwischen FXR, FincoR und der Gesundheit der Leber hervor. FXR reguliert nicht nur protein-kodierende Gene, sondern auch nicht-kodierende RNAs, die die Leberfunktion erheblich beeinflussen können. FincoR zeigt insbesondere, dass es die positiven Effekte bestimmter FXR-Aktivatoren im Kontext von Lebererkrankungen verstärkt.

Die Ergebnisse ebnen den Weg für neue therapeutische Strategien, die FXR und verwandte Wege zur Behandlung von Lebererkrankungen anvisieren. Weitere Studien sind erforderlich, um das vollständige Spektrum der Funktionen und Mechanismen von eRNAs wie FincoR zu erforschen, was zu effektiveren Behandlungen für chronische Lebererkrankungen wie NASH und PBC führen könnte.