Neue Methoden zeigen Gehirnveränderungen bei Krankheiten auf
Forscher nutzen moderne Techniken, um Veränderungen von Gehirnzellen bei Alzheimer zu untersuchen.
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Inhaltsverzeichnis
- Bedeutung multimodaler Messungen
- Die Rolle von Gen-Splicing und Chromatin in Gehirnzellen
- Veränderungen in Gehirnzellen durch Krankheiten
- Verschiedene Gehirnregionen und ihre Funktionen
- Studie über Makakenhirne
- Methodik: Kombination von Techniken
- Finden von Zelltypen
- Unterschiede in Gehirnregionen
- Erkenntnisse aus Makaken- und menschlichen Zellen
- Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit
- Zusammenfassung der wichtigsten Beobachtungen
- Fazit
- Zukünftige Richtungen
- Originalquelle
- Referenz Links
In den letzten Jahren haben Forscher viel Interesse daran gewonnen, wie verschiedene Teile des Gehirns funktionieren. Sie haben neue Methoden entwickelt, mit denen sie viele biologische Merkmale in Gehirnzellen gleichzeitig untersuchen können. Zum Beispiel können Wissenschaftler durch die Untersuchung der Genaktivität zusammen mit der DNA-Organisation in Zellen besser verstehen, wie Gehirnzellen funktionieren und sich bei Krankheiten wie Alzheimer verändern können.
Bedeutung multimodaler Messungen
Wissenschaftler können jetzt mehrere Arten biologischer Informationen von einzelnen Gehirnzellen gleichzeitig messen. Das wird als multimodale Messung bezeichnet. Diese Methoden zeigen, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden, wie die DNA-Struktur verändert ist und wie das mit der Gehirnfunktion zusammenhängt. Das kann besonders hilfreich sein, wenn man sich Bedingungen wie Alzheimer ansieht, um zu sehen, ob diese verschiedenen Merkmale interagieren oder ähnlich betroffen sind.
Die Rolle von Gen-Splicing und Chromatin in Gehirnzellen
Gen-Splicing ist ein Prozess, bei dem ein einzelnes Gen verschiedene Arten von Proteinen erzeugen kann. Das ist wichtig, weil unterschiedliche Proteine oft verschiedene Aufgaben im Gehirn haben. Chromatin, das eine Mischung aus DNA und Proteinen ist, hilft dabei, DNA so zu verpacken, dass kontrolliert werden kann, welche Gene von der Zelle genutzt werden können. Wenn Wissenschaftler sowohl Splicing als auch Chromatin zusammen messen, können sie mehr darüber erfahren, wie Gehirnzellen für ihre Aufgaben spezialisiert sind.
Veränderungen in Gehirnzellen durch Krankheiten
Bei Bedingungen wie Alzheimer können Gehirnzellen viele Veränderungen durchlaufen. Zum Beispiel kann die Organisation des Chromatins zwischen gesunden Zellen und denen mit Alzheimer unterschiedlich sein. Das könnte zu Unterschieden in der Genaktivität oder den Splicing-Mustern führen. Forscher wollen herausfinden, ob all diese Veränderungen in Gehirnzellen miteinander in Beziehung stehen oder ob sie unabhängig auftreten.
Verschiedene Gehirnregionen und ihre Funktionen
Das Gehirn ist in verschiedene Regionen unterteilt, die jeweils für unterschiedliche Funktionen verantwortlich sind. Zum Beispiel spielt der präfrontale Kortex (PFC) eine wichtige Rolle bei Entscheidungen und kognitiven Funktionen, während der visuelle Kortex (VIS) hilft, visuelle Informationen zu verarbeiten. Weil diese Regionen mit bestimmten Aufgaben verbunden sind, können sie unterschiedlich von Krankheiten wie Alzheimer beeinflusst werden.
Studie über Makakenhirne
Makaken, die eng mit Menschen verwandt sind, sind Modelle geworden, um menschliche Gehirnerkrankungen zu studieren. Forscher wollen sehen, wie die Erkenntnisse aus Makaken auf die menschliche Gesundheit angewendet werden können. Unterschiede in der Gehirnzellenfunktion zwischen den Arten können zeigen, wie die Evolution unsere Biologie formt, was helfen kann, Krankheiten besser zu verstehen.
Methodik: Kombination von Techniken
Um die Unterschiede im Splicing und Chromatin zu untersuchen, entwickelten Forscher eine neue Methode namens ScISOr-ATAC. Diese Technik erlaubt es ihnen, die Genaktivität und die Struktur des Chromatins in denselben Zellen zu messen. Diese gleichzeitige Messung ist entscheidend, um zu verstehen, wie diese beiden Aspekte unter verschiedenen biologischen Bedingungen interagieren.
Finden von Zelltypen
In ihrer Studie untersuchten die Forscher den PFC und den VIS bei Makaken. Sie identifizierten verschiedene Typen von Gehirnzellen, wie Astrozyten und Neuronen, indem sie spezifische Marker untersuchten, die mit jedem Zelltyp verbunden sind. Besondere Neuronentypen wurden je nach ihrem Standort im Gehirn und den Genen, die sie exprimieren, unterschieden.
Unterschiede in Gehirnregionen
Die Forschung zeigte, dass es spezifische Muster in beiden, Splicing und Chromatin, in verschiedenen Gehirnregionen gibt. Zum Beispiel zeigte ein Typ von exzitatorischen Neuronen signifikante Veränderungen im Splicing, wenn man die beiden Regionen verglich, während ein anderer Typ ausgeprägtere Unterschiede in der Chromatinorganisation zeigte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Splicing und Chromatin je nach untersuchter Gehirnregion einzigartige Einblicke bieten können.
Erkenntnisse aus Makaken- und menschlichen Zellen
Der Vergleich zwischen Makaken- und menschlichen Gehirnzellen zeigte unterschiedliche Ergebnisse. In einigen Fällen waren die Chromatinmerkmale in Astrozyten zwischen den Arten ziemlich unterschiedlich, während die Splicing-Muster konsistenter waren. Das bedeutet, dass während einige biologische Merkmale zwischen den Arten erhalten bleiben, andere signifikante Abweichungen zeigen können.
Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit
Im Zusammenhang mit Alzheimer beobachteten die Forscher, dass Oligodendrozyten, eine Art Gliazelle, sowohl auf Chromatin- als auch auf Splicing-Ebene erhebliche Veränderungen zeigten. Sie stellten ausserdem fest, dass bestimmte Oligodendrozyten-Subtypen unterschiedliche Muster der Dysregulation als Reaktion auf die Krankheit aufweisen könnten. Das deutet darauf hin, dass nicht alle Gehirnzellen gleich stark von Alzheimer betroffen sind, und das Verständnis dieser Unterschiede ist entscheidend für die Suche nach effektiven Behandlungen.
Zusammenfassung der wichtigsten Beobachtungen
Durch verschiedene Analysen fanden die Forscher heraus, dass Chromatin und Splicing manchmal ähnliche Muster zeigen, während sie zu anderen Zeiten deutliche Unterschiede aufzeigen. Die Studie bestätigte, dass die Untersuchung beider Merkmale zusammen einen umfassenderen Blick darauf bietet, wie Gehirnzellen funktionieren und sich bei Krankheiten verändern.
Fazit
Die Fähigkeit, mehrere biologische Schichten in Gehirnzellen zu messen, hat neue Möglichkeiten eröffnet, um das Gehirn besser zu verstehen. Während Forscher weiterhin diese Zusammenhänge erforschen, werden sie wahrscheinlich wichtige Einblicke gewinnen, die zu besseren Behandlungen für neurologische Erkrankungen wie Alzheimer führen könnten. Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit eines integrierten Ansatzes in der Neurowissenschaft, der untersucht, wie verschiedene molekulare Merkmale in Gehirnzellen interagieren.
Zukünftige Richtungen
In Zukunft wird die Integration multimodaler Messungen entscheidend sein, um unser Verständnis von Gehirnerkrankungen voranzutreiben. Indem Forscher weiterhin untersuchen, wie Splicing und Chromatin in verschiedenen Zelltypen, besonders unter Krankheitsbedingungen, reguliert werden, können sie gezielte Therapien entwickeln, die die einzigartige Biologie jedes Zelltyps berücksichtigen. Dieser Ansatz könnte zu Durchbrüchen bei der Behandlung komplexer Erkrankungen wie Alzheimer und anderen, die die kognitive Funktion beeinflussen, führen.
Titel: ScISOr-ATAC reveals convergent and divergent splicing and chromatin specificities between matched cell types across cortical regions, evolution, and in Alzheimer's disease.
Zusammenfassung: Multimodal measurements have become widespread in genomics, however measuring open chromatin accessibility and splicing simultaneously in frozen brain tissues remains unconquered. Hence, we devised Single-Cell-ISOform-RNA sequencing coupled with the Assay-for-Transposase-Accessible-Chromatin (ScISOr-ATAC). We utilized ScISOr-ATAC to assess whether chromatin and splicing alterations in the brain convergently affect the same cell types or divergently different ones. We applied ScISOr-ATAC to three major conditions: comparing (i) the Rhesus macaque (Macaca mulatta) prefrontal cortex (PFC) and visual cortex (VIS), (ii) cross species divergence of Rhesus macaque versus human PFC, as well as (iii) dysregulation in Alzheimers disease in human PFC. We found that among cortical-layer biased excitatory neuron subtypes, splicing is highly brain-region specific for L3-5/L6 IT_RORB neurons, moderately specific in L2-3 IT_CUX2.RORB neurons and unspecific in L2-3 IT_CUX2 neurons. In contrast, at the chromatin level, L2-3 IT_CUX2.RORB neurons show the highest brain-region specificity compared to other subtypes. Likewise, when comparing human and macaque PFC, strong evolutionary divergence on one molecular modality does not necessarily imply strong such divergence on another molecular level in the same cell type. Finally, in Alzheimers disease, oligodendrocytes show convergently high dysregulation in both chromatin and splicing. However, chromatin and splicing dysregulation most strongly affect distinct oligodendrocyte subtypes. Overall, these results indicate that chromatin and splicing can show convergent or divergent results depending on the performed comparison, justifying the need for their concurrent measurement to investigate complex systems. Taken together, ScISOr-ATAC allows for the characterization of single-cell splicing and chromatin patterns and the comparison of sample groups in frozen brain samples.
Autoren: Hagen U Tilgner, W. Hu, C. Foord, J. Hsu, L. Fan, M. J. Corley, T. N. Bhatia, S. Xu, N. Belchikov, Y. He, A. P. Pang, S. N. Lanjewar, J. Jarroux, A. Joglekar, T. A. Milner, L. Ndhlovu, J. Zhang, E. Butelman, S. A. Sloan, V. M. Lee, L. Gan
Letzte Aktualisierung: 2024-02-28 00:00:00
Sprache: English
Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.24.581897
Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.24.581897.full.pdf
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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