Bewertung von Biomarkern für den Behandlungserfolg bei Lungenkrebs

In den letzten Jahren haben sich die Behandlungen für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) verbessert, besonders durch Medikamente wie monoklonale Antikörper, die gezielt bestimmte Proteine, bekannt als PD-1 und PD-L1, angreifen. Einige Patienten, die diese Behandlungen erhalten, erleben langanhaltende Vorteile und verbesserte Überlebensraten. Allerdings zeigen die meisten Patienten nicht diese langfristigen Vorteile, was Bedenken aufwirft, wie man besser identifizieren kann, wer gut auf diese Therapien anspricht und wer nicht.

#Bedeutung von prädiktiven Biomarkern

Um bessere Behandlungsentscheidungen zu treffen, braucht man prädiktive Biomarker, also Indikatoren, die helfen vorherzusagen, wie gut ein Patient wahrscheinlich auf die Behandlung reagieren wird. Idealerweise können diese Biomarker Patienten identifizieren, die möglicherweise nicht von der PD-1 Blockade profitieren, sodass alternative Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Ein potenzieller Biomarker ist der PD-L1-Spiegel in Tumorproben. Studien haben gezeigt, dass höhere PD-L1-Werte möglicherweise mit besseren Behandlungsergebnissen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC verbunden sind. Dennoch spricht eine beträchtliche Anzahl an Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren nicht auf die Behandlung an. Diese Inkonsistenz deutet darauf hin, dass eine alleinige Verlass auf PD-L1 möglicherweise nicht ausreicht und genauere Biomarker nötig sind.

#Herausforderungen mit aktuellen Biomarkern

Die Bewertung von PD-L1 kann durch verschiedene Faktoren kompliziert werden, wie Abweichungen in den Testergebnissen je nach Methode, das Vorhandensein unterschiedlicher Zelltypen im Tumor und Variationen, die vor dem Testen auftreten. Ausserdem zeigt ein weiterer Biomarker, die Tumormutationslast (TMB), der die Anzahl der Mutationen im Tumor betrachtet, vielversprechendes Potenzial, kämpft aber mit Herausforderungen in der klinischen Anwendung.

Angesichts dieser Schwierigkeiten suchen Forscher aktiv nach neuen Biomarkern, die zuverlässiger vorhersagen können, wie Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC auf die PD-1 Blockade reagieren. Da die PD-1 Blockade-Therapie darauf abzielt, T-Zellen zu aktivieren, die Tumoren angreifen, sind Marker, die mit T-Zellen in Verbindung stehen, in den Fokus gerückt.

#T-Zell-Marker und ihre Rolle

Eine wichtige Art von T-Zellen sind die CD8+ Tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs). Forschungen haben gezeigt, dass die Menge dieser T-Zellen im Tumor anzeigen kann, wie gut Patienten auf die PD-1 Blockade bei verschiedenen Krebsarten reagieren. Beispielsweise deuten Erkenntnisse bei Melanomen, Dickdarmkrebs und NSCLC auf einen Zusammenhang zwischen der Dichte von CD8+ TILs und den Behandlungsergebnissen hin.

Zusätzlich wurde eine spezifische Untergruppe von TILs, die PD-1T TILs genannt wird, gefunden, die klinische Vorteile bei NSCLC vorhersagen kann. Diese Zellen neigen dazu, sich in speziellen Strukturen innerhalb der Tumoren, den tertiären lymphoiden Strukturen (TLS), zu gruppieren. B-Zellen, die eine entscheidende Rolle bei Immunantworten spielen, wurden ebenfalls mit Reaktionen auf PD-1 Therapien in Verbindung gebracht.

Forscher haben auch versucht, RNA-Expressionssignaturen zu erstellen, wie die Tumorinflammationssignatur (TIS), die Merkmale der Immunaktivität im Tumorumfeld erfasst.

Trotz des Versprechens dieser Biomarker bleibt deren Wirksamkeit begrenzt, wahrscheinlich aufgrund der Komplexität der Immunantwort, die an der Bekämpfung von Tumoren beteiligt ist. Deshalb könnte die Verwendung von Kombinationen dieser Biomarker die prädiktive Genauigkeit verbessern.

#Studienziele

Diese Studie hat zum Ziel zu bewerten, wie gut verschiedene Kombinationen von Immunmarkern die Patientenreaktionen auf die PD-1 Blockade-Therapie bei fortgeschrittenem NSCLC vorhersagen können. Insbesondere wird der Fokus auf den Vergleich von Kombinationen verschiedener T-Zell-Marker, B-Zell-Marker und anderer Indikatoren im Vergleich zur Einzelverwendung gelegt.

#Patienten und Methoden

Die Studie umfasste 162 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zwischen 2014 und 2017 an einem Krebsinstitut in den Niederlanden mit Nivolumab, einer Art von PD-1 Blockade-Therapie, behandelt wurden. Einige Patienten wurden basierend auf spezifischen genetischen Mutationen von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden in zwei Gruppen zur Analyse unterteilt: eine Trainingsgruppe, die zur Etablierung prädiktiver Modelle diente, und eine Validierungsgruppe, die die Wirksamkeit dieser Modelle testete.

Die Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand der Krankheitskontrolle nach sechs und zwölf Monaten gemessen. Verschiedene Tumorproben wurden von Patienten entnommen, um das Vorhandensein verschiedener Biomarker in Bezug auf ihre Immunantwort zu bewerten.

#Bewertung der Biomarker

Die Tumorproben wurden auf verschiedene Biomarker untersucht, einschliesslich der Anzahl von CD8 TILs, PD-1T TILs und anderen immunbezogenen Markern. Fortgeschrittene Bildgebungstechnologie wurde eingesetzt, um diese Zellen in den Tumorproben genau zu quantifizieren.

Die Studie hatte zum Ziel zu bestimmen, wie unterschiedliche Kombinationen von Markern zuverlässig vorhersagen können, ob Patienten nach sechs Monaten und zwölf Monaten nach Beginn der Behandlung eine Krankheitskontrolle erreichen würden.

#Ergebnisse: Prädiktive Leistung der Biomarker

In der Trainingsgruppe zeigten mehrere Kombinationen von Biomarkern eine starke Fähigkeit, die Krankheitskontrolle nach sechs Monaten vorherzusagen. CD8 TILs, insbesondere wenn sie im Tumor lokalisiert sind, und PD-1T TILs zeigten vielversprechende Ergebnisse. Allerdings verbesserten viele Kombinationen die prädiktive Fähigkeit nicht im Vergleich zur Nutzung von PD-1T TILs und TIS alleine.

In der Validierungsgruppe nahm die prädiktive Genauigkeit bestimmter Kombinationen von Biomarkern ab. Während einige einzelne Marker weiterhin signifikante Unterschiede zwischen ansprechenden Patienten und Nicht-Ansprechern zeigten, war die generelle Wirksamkeit der Kombinationen verringert.

Konkret behielten PD-1T TILs einen guten prädiktiven Wert für die Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlich von der Behandlung profitieren, während die TIS eine geringere Genauigkeit aufwies.

#Leistung über die Zeit

Die Studie bewertete auch, wie gut diese Biomarker die langfristige Krankheitskontrolle nach zwölf Monaten vorhersagen konnten. Wiederum zeigten PD-1T TILs eine starke Fähigkeit, zwischen denen zu unterscheiden, die von der Behandlung profitierten und denen, die es nicht taten. TIS allein schnitt nicht so gut ab, was darauf hinweist, dass unterschiedliche Marker für verschiedene Zeitpunkte in der Behandlung wirksamer sein könnten.

#Diskussion: Bedeutung der Suche nach den richtigen Biomarkern

Die Ergebnisse hoben die Herausforderung hervor, einen einzigen perfekten Biomarker zu finden, aufgrund der Komplexitäten, die in die Immunantwort gegen Tumoren verwickelt sind. Die Studie fand heraus, dass Kombinationen von Biomarkern die prädiktive Leistung nicht verbesserten im Vergleich zur Analyse von PD-1T TILs und TIS einzeln.

Forschungen legen nahe, sich auf spezifische TIL-Populationen, wie PD-1T TILs, zu konzentrieren, die mit einer besseren Erkennung und Eliminierung von Tumoren in Verbindung stehen. Zukünftige Studien könnten davon profitieren, Kombinationen zu erkunden, die TMB oder das Vorhandensein von regulatorischen T-Zellen einschliessen, die die Immunantwort unterdrücken können.

#Fazit

Diese Studie gibt Einblicke in die Wirksamkeit verschiedener Biomarker zur Vorhersage von Reaktionen auf die PD-1 Blockade-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Während PD-1T TILs als starker Prädiktor auftauchten, fordert die Studie weitere Forschungen mit grösseren Patientengruppen, um das Verständnis und die Identifizierung von Patienten zu verbessern, die von diesen Behandlungen profitieren werden.

Letztendlich könnte die Verbesserung der prädiktiven Fähigkeiten durch Kombinationen von Biomarkern zu besseren Behandlungsstrategien führen, Überbehandlungen reduzieren und Nebenwirkungen für Patienten mit fortgeschrittenem Krebs minimieren.