Fortschritte bei Biomarker-Tests für Lungenkrebs

Biomarker-Tests sind ein super wichtiger Schritt bei der Behandlung von Patienten mit einer speziellen Art von Lungenkrebs, der metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) genannt wird. Diese Tests helfen den Ärzten, die besten Behandlungsoptionen auszuwählen. Mit mehr zielbaren Veränderungen in der Genetik von Lungenkrebs sind spezialisierte Medikamente, die Tyrosinkinase-Hemmer (TKIs) genannt werden, immer häufiger geworden, was umfassende Tests der molekularen Zusammensetzung des Krebses sehr wichtig macht.

Wenn für die Erkrankung eines Patienten keine spezifische Behandlung verfügbar ist, hilft ein weiterer Test namens PD-L1-Test, den besten Weg festzulegen. Ausserdem zeigen Forschungen, dass Biomarker-Tests auch für Patienten mit früheren Stadien von NSCLC wichtig sein könnten. Das zeigt, warum alle Patienten mit NSCLC ein komplettes molekulares Profil erhalten sollten.

#Herausforderungen in der molekularen Analyse

Allerdings stehen Tests für diese Biomarker bei Lungenkrebs vor mehreren Herausforderungen. Ein grosses Problem ist, dass Tumorbiopsien, bei denen eine Probe des Tumors entnommen wird, invasiv sein können und Komplikationen verursachen können. Ausserdem liefern diese Biopsien oft nur kleine Mengen an Gewebe. Da viele Tests notwendig sind, um verschiedene molekulare Veränderungen zu überprüfen, kann diese kleine Probenmenge ein Problem werden.

Zudem erfordert die Durchführung mehrerer Tests eine mehrfache Vorbereitung des Gewebes, was zu weiterem Verlust von Gewebe führen kann. Manchmal gibt es nicht genug Material von guter Qualität für Tests, und die Standarddiagnoseverfahren decken oft nicht alle notwendigen molekularen Ziele ab. Obwohl frühere Forschungen zeigen, dass die Testquoten für diese Biomarker steigen, gibt es immer noch viel Raum für Verbesserungen.

#Fortschritte in der CtDNA-Analyse

In letzter Zeit haben neue Methoden wie die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) grosse Fortschritte gemacht. Dieser blutbasierte Test ist weniger invasiv und einfacher für die Patienten und könnte Informationen liefern, die die bestehenden molekularen Profilierungstests ergänzen. Die klinische Wirksamkeit dieses Tests für NSCLC wird jedoch noch untersucht.

#Ziel und Design der Studie

Ziel der Studie war es zu sehen, wie viel besser die molekulare Diagnostik durch die Standardisierung des Testprozesses werden könnte. Zunächst wurden nur Tests für zwei spezifische Marker, EGFR und ALK, als Standardpraxis für Patienten mit Stadium IV NSCLC in den Niederlanden betrachtet. Die Studie schlug auch vor, andere wichtige Biomarker wie KRAS, BRAF, ERBB2, ROS1, RET, MET und PD-L1 einzubeziehen. Die Forscher waren der Meinung, dass das Profiling von Frühstadien der Erkrankung auch in klinischen Settings wichtig werden würde.

Die Studie wurde in zehn Krankenhäusern in den Niederlanden durchgeführt. Einbezogen wurden Patienten, bei denen NSCLC vermutet wurde oder die bereits diagnostiziert waren und auf eine Behandlung warteten. Die Daten wurden während des Rekrutierungszeitraums vom 1. August 2016 bis zum 31. Dezember 2019 gesammelt. Alle Patienten nahmen freiwillig nach Zustimmung teil, und es wurde ein strenger Kriterienkatalog zur Bestimmung der Eignung verwendet.

#Studienverfahren

In der ersten Phase der Studie wurde untersucht, wie die derzeitigen klinischen Praktiken abschnitten und wie das Bewusstsein für molekulare Profilierung die Ergebnisse beeinflussen könnte. Die teilnehmenden Zentren konnten bis zu sechs Monate lang molekulare Profilierung nach ihren lokalen Standards durchführen.

In der zweiten Phase wurden Protokolle für umfassende molekulare Profilierung für alle NSCLC-Patienten festgelegt, unabhängig von ihrem Krankheitsstadium oder ihrer Histologie. Gewebeproben wurden vorbereitet, um gleichzeitige Tests für alle Biomarker zu ermöglichen und den Materialverlust zu reduzieren. Tests auf bestimmte onkogene Veränderungen waren obligatorisch, ebenso wie die Bewertung der PD-L1-Expression. Alle Tests wurden in lokalen Zentren durchgeführt.

Während beider Phasen wurden Blutproben von Patienten gesammelt, bevor sie mit der Behandlung begannen. Diese Proben wurden für weitere Analysen aufbewahrt. Die Studie verwendete eine spezielle Methode namens Tropfen-digitale PCR (ddPCR), um ctDNA zu analysieren, einschliesslich der Überprüfung auf spezifische Mutationen im genetischen Material des Krebses.

#Statistische Überlegungen

Die LEMA-Studie ist einzigartig, da es sich um den ersten gross angelegten Versuch handelt, die molekulare Diagnostik bei NSCLC in den Niederlanden zu verbessern. Die ersten Berechnungen für die Stichprobengrössen und erwarteten Effekte mussten aufgrund unbekannter Parameter auf Annahmen basieren. Es wurde gehofft, dass Anpassungen anhand der gesammelten Daten aus der Studie vorgenommen werden könnten.

Um die Wirksamkeit der neuen Testprotokolle zu bewerten, stellten die Forscher fest, dass mindestens 55% der Patienten EGFR- und ALK-Tests durchführen lassen sollten, um als klinisch bedeutsam zu gelten. Eine statistische Analyse wurde eingesetzt, um signifikante Zunahmen der Testquoten zwischen den verschiedenen Phasen der Studie zu messen.

#Ethische Erklärung

Die LEMA-Studie arbeitete unter strengen ethischen Richtlinien. Sie wurde von einem medizinischen Ethikkomitee überprüft und genehmigt, um sicherzustellen, dass die Forschung den etablierten ethischen Standards im Gesundheitswesen entsprach.

#Finanzierungsquellen

Diese Studie wurde unabhängig vom Forschungsteam entworfen und finanziell von verschiedenen Pharmaunternehmen unterstützt. Während die Sponsoren das Manuskript genehmigten, hatten sie keinen Einfluss auf irgendwelche Aspekte des Designs, der Durchführung oder der Analyse der Studie.

#Eigenschaften der Patientenkohorte

In der Studie wurden insgesamt 1108 Patienten bewertet, von denen 230 aus verschiedenen Gründen ausgeschlossen wurden. In der ersten Phase nahmen 136 Patienten teil, während die zweite Phase 742 Patienten umfasste. Diese Rekrutierung erstreckte sich über 40 Monate.

#Ergebnisse der gewebebasierten molekularen Profilierung

In der ersten Phase erhielten 69,9% der Patienten einen kombinierten Test für EGFR und ALK, was deutlich höher war als zuvor erwartet. Die Gesamtquote stieg in der zweiten Phase auf 77,0%. In beiden Phasen zeigte sich, dass Veränderungen in EGFR oder ALK in signifikanten Quoten festgestellt wurden, höher als die zuvor festgelegte Schwelle für klinische Relevanz.

Für beide Stadien von NSCLC-früher und metastatisch-verbesserten sich die Testquoten. Die Wahrscheinlichkeit, zielbare Mutationen zu erkennen, war jedoch bei Plattenepithelkarzinomen niedriger im Vergleich zu nicht-plattenepithelialen Typen.

#Ergebnisse der umfassenden molekularen Profilierung (CMP)

Die umfassende molekulare Profilierung zielte darauf ab, spezifische Treibermutationen zu identifizieren und war in der zweiten Phase bei 68,7% der Patienten erfolgreich. Bei Patienten im Stadium IV stiegen die Erfolgsquoten signifikant, was verbesserte Profilierungsraten im Vergleich zur ersten Phase zeigte.

Die Studie fand hohe Werte der PD-L1-Expression und zielbare Mutationen über mehrere Subtypen von NSCLC. Die Gesamtprävalenz spezifischer Mutationen und Fusionen wurde erfasst und erweiterte das Verständnis der molekularen Eigenschaften in dieser Patientengruppe.

#Ergebnisse der plasma-basierten molekularen Profilierung

Blutproben, die von Patienten entnommen wurden, zeigten, dass die ctDNA-Analyse für fast alle Teilnehmer machbar war. Diese Methode entdeckte mehrere Mutationen, einschliesslich solcher, die in der gewebebasierten Profilierung fehlten. Sie bot zusätzliche Informationen, die das gesamte diagnostische Bild verbessern könnten.

#Fazit und zukünftige Implikationen

Die Studie hat festgestellt, dass die Standardisierung von Biomarker-Tests die Rate der molekularen Profilierung signifikant erhöht hat. Sie zeigte auch, dass die ctDNA-Analyse ein wertvolles Werkzeug neben traditionellen gewebebasierten Tests darstellen könnte, insbesondere bei Stadium IV NSCLC.

Obwohl die Ergebnisse den Bedarf an verbesserten Testpraktiken betonen, sind weitere Forschungen erforderlich, um die klinischen Vorteile der Profilierung von frühen Stadien von NSCLC zu bestimmen. Die Kombination von Gewebe- und blutbasierten Analysen stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, um die molekulare Profilierung zu erweitern und sicherzustellen, dass mehr Patienten die effektivste Behandlung erhalten, die auf ihre spezifischen Krebsmerkmale zugeschnitten ist.

Da sich die Landschaft der Lungenkrebsbehandlung weiterentwickelt, werden fortlaufende Verbesserungen und Innovationen in den Testmethoden entscheidend sein, um die Patientenversorgung zu optimieren.