Neue Erkenntnisse zur Behandlung von Rücken- und Nackenschmerzen

Rücken- und Nackenschmerzen sind grosse Probleme, die über 100 Millionen Erwachsene in den USA betreffen, was zu vielen verpassten Arbeitstagen und hohen Gesundheitskosten führt. Diese Schmerzen tragen oft zur Opioidkrise bei. Die Behandlung von Patienten mit Nacken- und Rückenschmerzen stellt eine enorme wirtschaftliche Belastung dar, nicht nur in den USA, sondern weltweit. Ein häufiger Grund für diese Schmerzen ist die Bandscheibenvorwölbung (IVD), die auftritt, wenn es Defekte im äusseren Teil der Bandscheibe gibt. Das kann zur Degeneration der Bandscheibe führen und letztendlich zu mehr Schmerzen und Behinderungen.

Chronische Entzündungen im Zusammenhang mit Bandscheibendegeneration spielen eine bedeutende Rolle bei der Verschlimmerung der Schmerzen. Entzündungen werden durch entzündungsfördernde Proteine, sogenannte Zytokine, angetrieben, die die Struktur der Bandscheibe abbauen und die Schmerzempfindlichkeit erhöhen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Immunzellen, insbesondere bestimmte Arten von Makrophagen, in die beschädigten Bandscheiben eindringen, was möglicherweise eine Verbindung zwischen Immunreaktionen und Schmerzen herstellt. Ein Protein namens Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) spielt eine Schlüsselrolle in diesem Prozess, indem es andere entzündungsfördernde Proteine auslöst und Schmerzen sowie Gewebeabbau verstärkt.

Obwohl einige Behandlungen mit TNFα-blockierenden Mitteln ausprobiert wurden, sind die Ergebnisse in humanen Studien gemischt. Einige Studien deuten auf eine Schmerzreduktion hin, während andere wenig oder keinen Nutzen zeigen. Tierstudien hingegen haben vielversprechende Ergebnisse bei der Schmerzlinderung und Verbesserung der Bandscheibenbedingungen durch frühe TNFα-Blockade gezeigt. Das deutet darauf hin, dass weitere Forschung nötig ist, um die Rolle von TNFα und wie dessen spezifische Rezeptoren die Reaktionen in Bandscheibenzellen beeinflussen könnten, besser zu verstehen.

#Verständnis von TNFα-Rezeptoren

Es gibt zwei Hauptrezeptoren für TNFα-Signalisierung: den TNFα-Rezeptor 1 (TNFR1) und den TNFα-Rezeptor 2 (TNFR2). TNFR1 ist an pro-inflammatorischen Reaktionen beteiligt, die zu Gewebeabbau führen können, während TNFR2 mit Heilung und Gewebereparatur verbunden ist. Die meisten aktuellen Therapien nutzen Antikörper, die TNFα daran hindern, an beide Rezeptoren zu binden. Einige Strategien zielen jedoch darauf ab, die Wirkung von TNFR1 auf TNFR2 zu verschieben, um die Heilung zu fördern.

Ein spezifisches, entwickeltes Protein namens Atsttrin hat sich als effektiv in der Behandlung von Erkrankungen wie Osteoarthritis gezeigt. Es scheint die Heilungsreaktion in Modellen ohne TNFR1 zu verbessern, während es in Modellen ohne TNFR2 keine Wirkung zeigt. Das deutet darauf hin, dass TNFR2 entscheidend für die Wirkung von Atsttrin ist.

Um die Wirksamkeit von Atsttrin und selektiver TNFR-Blockade zu bewerten, wurde eine relevante Studie entworfen, die ein Modell simuliert, das die menschliche Bandscheibendegeneration nachstellt. Das Modell umfasste das Hinzufügen von entzündlichen Zytokinen zu Zellkulturen, um die chronische entzündliche Umgebung von vorgefallenen Bandscheiben nachzubilden.

#Die Hypothese der Studie

Die Forschung wollte verstehen, wie eine komplexe Mischung von Zytokinen zur Zellalterung der Bandscheibe beiträgt und ob dieser Prozess durch Modulation von TNFR1 und TNFR2 in Richtung Heilung verschoben werden könnte. Die Studie beinhaltete menschliche Proben von klinischen Fällen schmerzhafter Bandscheibenerkrankungen. Die Forscher analysierten Zellen und Gewebe mithilfe verschiedener Methoden, einschliesslich RNA-Sequenzierung, Histologie und anderer Techniken.

Der erste Teil der Studie konzentrierte sich darauf, die Zytokine und Zellen in menschlichen Fällen von Bandscheibendegeneration zu charakterisieren, die von chirurgischen Patienten stammen. Die Forscher identifizierten verschiedene Zytokine, die von diesen Geweben freigesetzt wurden, und stellten fest, dass eine kleine Population von Makrophagen hauptsächlich viele dieser entzündlichen Signale produzierte.

Als Nächstes wurde ein einzigartiges In-vitro-Modell unter Verwendung menschlicher Annulus fibrosus (AF)-Zellen entwickelt. Dieses Modell half den Forschern, zu untersuchen, wie die Zytokine das Zellverhalten beeinflussten. Sie entdeckten, dass die Exposition gegenüber diesen entzündlichen Zytokinen die Stoffwechselrate der AF-Zellen reduzierte, ihren Zellzyklus stoppte und sie in einen Zustand der Seneszenz oder Alterung trieb.

#Ergebnisse der Studie

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Wachstumsrate der AF-Zellen bei Exposition gegenüber dem konditionierten Medium, das die identifizierten Zytokine enthielt, erheblich abnahm. Höhere Konzentrationen dieser Zytokine führten zu einer Verringerung der Zellzahlen, was darauf hindeutet, dass die Zytokine die Zellproliferation hemmen und den Zellzyklus anhalten.

Die Dauer der Zytokinexposition war ebenfalls wichtig. Zellen, die länger ausgesetzt waren, zeigten drastischere Verringerungen der Zellzahlen und veränderte Zellerscheinungen. Durch die Analyse von Genen, die mit dem Zellzyklus in Verbindung stehen, fanden die Forscher heraus, dass diese unter Zytokinexposition herunterreguliert wurden, was auf einen klaren Übergang in Richtung eines seneszenten Zustands hindeutet.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Blockade von TNFR1 einigen der AF-Zellen half, sich von den schädlichen Auswirkungen der Zytokinmischung zu erholen. Zellen mit blockiertem TNFR1 zeigten ein verbessertes Wachstum und eine gesündere Morphologie, was darauf hindeutet, dass die Zielgerichtete Blockade von TNFR1 eine bessere Heilungsreaktion fördern könnte.

Im Gegensatz dazu erzielte die Blockade von TNFR2 nicht die gleichen positiven Effekte. AF-Zellen, die mit TNFR2-Blockern oder Atsttrin behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu denen, die nur mit der Zytokinmischung behandelt wurden, keine signifikante Veränderung. Dieser Mangel an Wirkung könnte auf die sehr geringen Mengen von TNFR2 in den AF-Zellen zurückzuführen sein, was bedeutet, dass die Förderung der TNFR2-Wirkung für diese Zellen möglicherweise nicht vorteilhaft ist.

#Die Rolle der Makrophagen

Die Studie betonte die Rolle der Makrophagen in der entzündlichen Umgebung degenerierter Bandscheiben. Makrophagen fanden sich in hohen Konzentrationen und zeigten eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung des pro-inflammatorischen Zustands bei Bandscheibenerkrankungen. Die geringe Präsenz dieser M1-Makrophagen produzierte die meisten der beobachteten Zytokine, was ihre Bedeutung bei der schmerzhaften Bandscheibenerkrankung unterstreicht.

Die Forscher bemerkten die Polarisation der Makrophagen in einen M1-Zustand, der mit Entzündung und Gewebezerstörung assoziiert ist, anstatt in einen M2-Zustand, der Heilung und Gewebereparatur fördern würde. Das deutet auf eine Herausforderung für die Regeneration in degenerierten Bandscheiben hin, da es nur begrenzte Beweise für eine heilende Reaktion gibt.

#Einblicke in TNFR1 und TNFR2

Die Untersuchung der TNFR1- und TNFR2-Expression zeigte, dass die TNFR1-Spiegel mit höheren Graden der Degeneration anstiegen, während TNFR2 unabhängig von der Degeneration auf niedrigen Niveaus blieb. Das deutet darauf hin, dass die meisten Bandscheibenzellen stärker auf TNFR1-Signalisierung reagieren, was mit der beobachteten entzündlichen Umgebung übereinstimmt.

Die Studie stellte weiter fest, dass hohe TNFR1-Expressionswerte mit schlechteren Bandscheibendegenerationswerten korrelieren, was auf eine Verbindung zwischen Entzündung und Bandscheibengesundheit hinweist. TNFR2 hingegen wurde hauptsächlich in Makrophagen exprimiert, was darauf hindeutet, dass die reparativen Fähigkeiten in den nativen Bandscheibenzellen aufgrund des Fehlens einer effektiven TNFR2-Signalisierung erheblich eingeschränkt sind.

#Potenzial für Behandlungsstrategien

Die Ergebnisse heben einen wichtigen Wandel im Verständnis der therapeutischen Ziele zur Behandlung schmerzhafter Bandscheibenerkrankungen hervor. Anstatt sich darauf zu konzentrieren, die TNFR2-Signalisierung in Bandscheibenzellen zu erhöhen, die nur eine geringe Reaktion zeigten, sollte der Fokus auf die Hemmung von TNFR1 gerichtet werden. Das könnte helfen, reaktive AF-Zellen dazu zu bringen, ihre Proliferation wiederherzustellen und möglicherweise besser mit den entzündlichen Herausforderungen umzugehen, die durch chronische Bandscheibendegeneration entstehen.

Zukünftige Strategien könnten beinhalten, TNFR1-Blockade mit Interventionen zu kombinieren, die darauf abzielen, TNFR2-exprimierende Immunzellen, wie Makrophagen, zu rekrutieren, um den Reparaturprozess nach einer Entzündung zu unterstützen. Dieser duale Ansatz könnte zu besseren Ergebnissen beim Management schmerzhafter Bandscheibenerkrankungen führen.

#Fazit

Die Studie identifizierte einen komplexen Cocktail von pro-inflammatorischen Zytokinen, die in vorgefallenen Bandscheiben vorhanden sind, die hauptsächlich von einer kleinen Population von M1-Makrophagen abgesondert werden. Die Auswirkungen dieser Zytokine führten zu einer verringerten metabolischen Aktivität und einer Zunahme der Seneszenz in den AF-Zellen.

Wichtig ist, dass die Zielgerichtete Blockade von TNFR1 vielversprechend erscheint, um die Proliferation und Aktivität der AF-Zellen trotz chronischer Entzündung wiederherzustellen, was darauf hindeutet, dass zukünftige Behandlungen zur Bandscheibendegeneration die Modulation von TNFR1 priorisieren sollten. Die insgesamt niedrige Expression von TNFR2 in nativen Bandscheibenzellen verstärkt die Annahme, dass effektive Reparaturmechanismen möglicherweise die Beteiligung anderer Zelltypen, wie Immunzellen, erfordern, die regenerative Signale in die degenerierte Umgebung zurückbringen könnten.

Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien, die auf das Management der entzündlichen Prozesse bei schmerzhafter Bandscheibendegeneration abzielen, mit einem Schwerpunkt darauf, die Zellproliferation und Reparaturmechanismen zu fördern, anstatt sich ausschliesslich auf die Bekämpfung der Entzündungsreaktion selbst zu konzentrieren. Zukünftige Forschungen sind nötig, um diese Ergebnisse zu validieren und die besten Kombinationen von Therapien zu erkunden, die die Herausforderungen der chronischen Schmerzen und Bandscheibendegeneration effektiv angehen können.