Forschung zeigt wichtige Wirtsfaktoren für SARS-CoV-2

Seit dem Beginn der COVID-19-Pandemie hat ein Virus namens SARS-CoV-2 weltweit mehr als 775 Millionen Menschen infiziert und über 7 Millionen Todesfälle verursacht. Andere Coronaviren haben in der Vergangenheit ebenfalls schwere Krankheiten bei Menschen ausgelöst, wie SARS-CoV-1 im Jahr 2003 und MERS im Jahr 2012. Selbst nachdem Impfstoffe und Behandlungen für COVID-19 verfügbar wurden, stellt SARS-CoV-2 immer noch ein grosses Gesundheitsrisiko dar, aufgrund von Problemen wie der Weigerung der Menschen, sich impfen zu lassen, einer ungleichen Impfstoffverteilung und neuen Varianten des Virus, die besser in der Lage sind, Immunantworten zu umgehen und sich auszubreiten.

Um besser gegen SARS-CoV-2 zu kämpfen, müssen Wissenschaftler genau untersuchen, wie dieses Virus mit dem Körper des Wirts interagiert. Diese Interaktionen zu studieren wird helfen, mehr über SARS-CoV-2 zu lernen und bessere Behandlungen zu entwickeln.

#Was ist SARS-CoV-2?

SARS-CoV-2 ist eine Art Virus, das zu einer Familie namens Coronaviridae gehört. Diese Familie umfasst Viren, die eine äussere Schicht haben und RNA als genetisches Material verwenden. Die Viruspartikel sind rund und mit Spike-Proteinen bedeckt, die ihnen helfen, sich an menschliche Zellen anzuheften und einzudringen. Einmal im Inneren der Zelle gibt das Virus seine RNA frei, die dann in die für die Virusvermehrung benötigten Proteine umgewandelt wird.

Das Virus nutzt verschiedene zelluläre Komponenten, die für seinen Lebenszyklus wichtig sind, einschliesslich eines spezifischen Rezeptors namens ACE2, dank dem es in die Zellen eindringen kann. Frühere Studien mit einer Methode namens CRISPR haben geholfen, wichtige Faktoren und Wege in den Wirtszellen zu identifizieren, die für die Virusvermehrung notwendig sind. Viele dieser Studien konzentrierten sich jedoch auf die frühen Stadien des viralen Lebenszyklus und liessen Details darüber aus, wie das Virus die Zellen nach der Vermehrung verlässt.

#Unser Forschungsansatz

In dieser Studie wurde eine andere Screening-Methode verwendet, um Wirtsfaktoren zu finden, die an jedem Stadium des SARS-CoV-2-Lebenszyklus beteiligt sind. Die Forscher nutzten eine Art von RNA-Interferenzmethode (genannt siRNA), um herauszufinden, welche Wirtsfaktoren für die Virusinfektion, die RNA-Replikation und das Verlassen der Zellen entscheidend sind. Die Erkenntnisse aus dieser Forschung könnten das Design neuer antiviraler Behandlungen informieren.

Die Forscher verwendeten zunächst eine spezifische Zelllinie namens Caco-2 für ihre Experimente. Diese Art von Zelle drückt natürlicherweise den ACE2-Rezeptor aus, was sie geeignet macht, um SARS-CoV-2-Infektionen zu studieren. Indem sie verschiedene zelluläre Gene mit siRNA ansteuerten, konnten sie sehen, wie das Ausschalten spezifischer Gene die Fähigkeit des Virus zur Replikation beeinflusste.

#Ergebnisse des Screenings

Das Screening identifizierte insgesamt 253 Wirtsfaktoren, die bei der Replikation des Virus helfen. Ausserdem wurden 81 Faktoren festgestellt, die anscheinend die Virale Replikation einschränkten. Die Forscher untersuchten dann 125 dieser zellulären Faktoren genauer, um ihre Rolle in der SARS-CoV-2-Replikation zu bestätigen.

Sie fanden heraus, dass viele der identifizierten Faktoren an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt sind, wie dem Transport von Proteinen innerhalb der Zelle, der Regulierung von Immunantworten und der Aufrechterhaltung von Zellstrukturen. Die Screening-Ergebnisse halfen, viele wichtige Faktoren im SARS-CoV-2-Lebenszyklus hervorzuheben, insbesondere die, die an der viralen Replikation und dem Verlassen (der Freisetzung neuer Viruspartikel aus infizierten Zellen) beteiligt sind.

#Interaktion zwischen Wirtsfaktoren und dem Virus

Der nächste Schritt bestand darin, die identifizierten Wirtsfaktoren spezifischen Stadien im SARS-CoV-2-Lebenszyklus zuzuordnen. Die Forscher entdeckten, dass einer der Schlüssel-Wirtsfaktoren, bekannt als HSPG2 oder Perlecan, eine wichtige Rolle dabei spielt, dem Virus beim Eindringen in die Zellen zu helfen. Dieser Faktor findet sich in der extrazellulären Matrix, der unterstützenden Struktur um die Zellen, und interagiert direkt mit dem Spike-Protein von SARS-CoV-2.

Um diese Interaktion zu bestätigen, isolierten die Forscher Perlecan aus menschlichen Zellen und führten Experimente durch, die zeigten, dass das Spike-Protein daran bindet. Das deutet darauf hin, dass Perlecan dem Virus helfen könnte, sich an menschliche Zellen anzuheften und einzudringen, was seine Rolle im Infektionsprozess weiter verdeutlicht.

#Analyse der Virusreplikation

Die Forscher schauten sich dann an, wie Wirtsfaktoren verschiedene Stadien des SARS-CoV-2-Lebenszyklus beeinflussen, wobei der Fokus auf dem viralen Eintritt, der RNA-Replikation und der Partikelfreisetzung lag. Sie fanden heraus, dass mehrere Faktoren den viralen Eintritt erheblich beeinflussten, aber nicht die Replikation der viralen RNA. Bei einigen Wirtsfaktoren führte das Ausschalten dazu, dass die Menge der aus den Zellen freigesetzten infektiösen Viruspartikel reduziert wurde.

Insgesamt identifizierten sie 27 Wirtsfaktoren, die für die späten Stadien des viralen Lebenszyklus, wie die Partikelfreisetzung, entscheidend waren, ohne die frühen Stadien der Infektion zu beeinflussen. Darunter waren Proteine, die am Vesikeltransport beteiligt sind, was für den Transport der neu gebildeten Viruspartikel zur Zelloberfläche für die Freisetzung entscheidend ist.

#Potenzielle breit wirkende antivirale Ziele

Da ähnliche Wirtsfaktoren möglicherweise auch für andere Coronaviren wichtig sein könnten, testeten die Forscher die identifizierten Faktoren auch an anderen verwandten Viren wie SARS-CoV-1 und MERS. In ihren Tests fanden sie 17 Faktoren, die für SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 und MERS wichtig zu sein schienen. Die Identifizierung dieser gemeinsamen Faktoren eröffnet die Möglichkeit, Behandlungen zu entwickeln, die gegen mehrere Coronaviren wirksam sind, anstatt sich auf eines zu spezialisieren.

#Pharmakologische Hemmung von Wirtsfaktoren

Die Studie untersuchte weiter das Potenzial, spezifische Wirtsfaktoren als Behandlungsstrategie zu zielen. Sie entdeckten einen Wirtsfaktor namens BIRC2, der an der Regulierung eines Weges beteiligt ist, der dem Virus bei der Replikation hilft. Mit Hilfe von kleinen Molekülinhibitoren, bekannt als Smac-Mimetika, zeigten die Forscher, dass die Hemmung von BIRC2 die SARS-CoV-2-Replikation sowohl in Zellkulturen als auch in Mausmodellen effektiv reduzierte.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung infizierter Mäuse mit einem BIRC2-Inhibitor die Menge des im Lungen der Mäuse vorhandenen Virus signifikant senkte. Obwohl eine längere Anwendung dieser Behandlung zu Gewichtsverlust und Überlebensbeeinträchtigung führte, heben diese Ergebnisse BIRC2 als vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente gegen COVID-19 hervor.

#Auswirkungen auf zukünftige Behandlungen

Diese Forschung betont die Bedeutung des Verständnisses, wie SARS-CoV-2 mit Wirtszellen interagiert. Durch die nahtlose Identifizierung kritischer Wirtsfaktoren für viralen Eintritt, Replikation und Freisetzung bietet die Studie wertvolle Einblicke, die den Weg für neue Behandlungen ebnen könnten.

Diese Wirtsfaktoren gezielt anzugehen, ist besonders attraktiv, da es zu breit wirkenden antiviralen Therapien führen könnte, die gegen mehrere Coronaviren wirken können, um auf zukünftige Ausbrüche vorzubereiten.

#Fazit

Der Versuch, Wirtsfaktoren im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 zu ermitteln, hat erfolgreich das Wissen über dessen Lebenszyklus erweitert und auf potenzielle neue therapeutische Strategien hingewiesen. Indem der Fokus auf den Interaktionen zwischen Virus und Wirt gelegt wird, wurden wichtige Proteine identifiziert, die zu wichtigen Zielen für antivirale Behandlungen werden könnten. Während Wissenschaftler weiterhin diese Interaktionen studieren, besteht die Hoffnung, effektive Medikamente zu entwickeln, die nicht nur COVID-19, sondern auch andere ähnliche virale Bedrohungen bekämpfen können.

Diese Studie zeigt die Notwendigkeit eines kollaborativen und umfassenden Ansatzes zum Verständnis viraler Infektionen und zur Suche nach effektiven Lösungen zur Bekämpfung und Behandlung dieser Krankheiten.