Fortschritte bei den Methoden zur Vorhersage von Retrosynthese

Die Retrosynthese-Vorhersage ist eine wichtige Aufgabe in der organischen Chemie. Sie hilft Chemikern, Wege zu finden, komplexe Moleküle aus einfacheren zu machen. Dieser Prozess ist besonders wichtig in der pharmazeutischen Industrie, wo neue Medikamente entwickelt werden. Auch mit den Fortschritten in der Technik bleibt die Vorhersage, wie man diese Moleküle erstellt, eine Herausforderung. Das liegt daran, dass die Anzahl der möglichen Wege, verschiedene chemische Teile miteinander zu verbinden, riesig ist, und oft sind die Details, wie chemische Reaktionen ablaufen, nicht vollständig verstanden.

In den letzten Jahren hat das Interesse zugenommen, Computersysteme zur Unterstützung dieser Aufgabe zu nutzen. Diese computerassistierten Syntheseplanungs-Systeme (CASP) helfen Chemikern, indem sie die Reaktanten vorhersagen, die benötigt werden, um ein gewünschtes Produkt in einem einzelnen Reaktionsschritt zu erstellen. Hier kommt die Herausforderung der Retrosynthese-Vorhersage in einem Schritt ins Spiel.

#Aktuelle Methoden in der Retrosynthese-Vorhersage

Es gibt mehrere Ansätze zur Retrosynthese-Vorhersage, die je nach dem Grad des verwendeten zusätzlichen chemischen Wissens kategorisiert werden können. Die drei Haupttypen von Methoden sind:

1. Template-basierte Methoden: Diese Methoden stützen sich auf eine Datenbank bekannter Reaktionen. Sie kategorisieren die Aufgabe als das Finden geeigneter Vorlagen, die zum gegebenen Produkt passen. Zum Beispiel nutzen einige Modelle wie Retrosim die Ähnlichkeit zwischen Molekülen, um die besten Reaktionsvorlagen auszuwählen.

2. Semi-Template-basierte Methoden: Diese Methoden kombinieren template-basierte Ansätze mit generativen Modellen. Sie verwenden einige Kenntnisse über chemische Reaktionen, um den Prozess zu leiten. Zum Beispiel können Modelle das Produkt in kleinere Stücke zerlegen, bevor sie herausfinden, wie man sie wieder als Reaktanten zusammensetzt.

3. Template-freie Methoden: Diese Methoden hängen nicht von einem Satz von Vorlagen ab. Stattdessen zielen sie darauf ab, die Reaktanten direkt aus dem Produkt zu generieren. Sie verwenden normalerweise string-basierte Darstellungen von Molekülen, die SMILES genannt werden. Obwohl diese Methoden einige Vorteile haben, berücksichtigen sie oft nicht richtig die Verbindungen und Strukturen von Molekülen.

#Herausforderungen bei der Retrosynthese-Vorhersage

Trotz der verfügbaren verschiedenen Methoden gibt es immer noch erhebliche Herausforderungen bei der Retrosynthese-Vorhersage. Eines der Hauptprobleme ist die riesige Anzahl potenzieller chemischer Reaktionen und das Fehlen von Wissen darüber. Selbst erfahrene Chemiker können Schwierigkeiten haben, den besten Weg zu finden, um verschiedene Teile eines Moleküls zu verbinden.

Die meisten bestehenden Modelle nutzen die strukturellen Informationen der Reaktanten und Produkte nicht effektiv. Wenn sie SMILES generieren, müssen diese Modelle oft die gesamte Struktur von Grund auf neu erstellen und verpassen wichtige Ähnlichkeiten, die den Prozess erleichtern könnten.

Template-basierte Ansätze können gute Ergebnisse erzielen, hängen aber stark von den verfügbaren Vorlagen ab. Wenn Chemiker auf eine Situation stossen, die nicht zu den Vorlagen passt, wissen sie möglicherweise nicht, wie sie weitermachen sollen. Das kann zu schlechter Leistung führen, besonders wenn die Datensätze grösser und komplexer werden.

#Einführung eines neuen Ansatzes zur Retrosynthese-Vorhersage

Um diese Herausforderungen anzugehen, wurde eine neue Methode entwickelt. Diese Methode verwendet eine graph-zu-sequenz Pipeline, die template-frei ist. Der Ansatz kombiniert fortschrittliche Techniken wie graph-neuronale Netzwerke und Transformer, um die Vorhersage der Reaktanten zu verbessern.

#Die Rolle der graph-neuronalen Netzwerke

In dieser neuen Methode wird die molekulare Struktur als Graph dargestellt. Dieser Graph umfasst Atome und die Verbindungen (Bindungen) zwischen ihnen. Durch die Verwendung graph-neuronaler Netzwerke kann das Modell aus den Beziehungen innerhalb des molekularen Graphen lernen, was es ihm ermöglicht, besser vorherzusagen, welche Reaktanten benötigt werden.

#Verbesserung der Methode mit SMILES-Ausrichtung

Ein zentrales Merkmal dieses Ansatzes ist eine Technik namens SMILES-Ausrichtung. Anstatt das Modell dazu zu bringen, völlig neue Strukturen zu generieren, kann das Modell Teile der bestehenden Molekülstrukturen wiederverwenden. Das reduziert die Komplexität der Aufgabe und verbessert die Fähigkeit des Modells, die Reaktanten genau vorherzusagen.

Das Modell verwendet eine unüberwachte Lernmethode, um Atome zwischen den Produkt- und Reaktanten-SMILES abzugleichen. Dadurch kann das Modell die wichtigen Ähnlichkeiten und Strukturen beibehalten, ohne umfangreiche Datenannotations zu benötigen.

#Training und Datenaugmentation

Der Trainingsprozess für dieses Modell erfolgt in zwei Phasen. Zuerst lernt das Modell, molekulare Graphen in SMILES-Darstellungen zu übersetzen. Sobald diese Phase abgeschlossen ist, liegt der Fokus auf der Aufgabe der Retrosynthese-Vorhersage.

Um die Leistung des Modells weiter zu verbessern, werden Techniken zur Datenaugmentation angewendet. Das bedeutet, dass während des Trainings verschiedene Versionen der Eingabedaten verwendet werden, um dem Modell zu helfen, besser zu generalisieren und mit verschiedenen Situationen umzugehen.

#Bewertung der Leistung des Modells

Das neue Modell wurde umfangreichen Tests mit verschiedenen Datensätzen unterzogen, darunter USPTO-50K, USPTO-FULL und USPTO-MIT. Verschiedene Leistungsmetriken wurden verwendet, einschliesslich Vorhersagegenauigkeit und Gültigkeit der generierten SMILES-Strukturen.

#Benchmark-Datensätze

Die Datensätze bestehen aus einer grossen Anzahl von Atommapped-Reaktionen. Diese Reaktionen wurden in verschiedene Klassen gruppiert, die eine vielfältige Palette von Szenarien für die Testung des Modells bieten. Die Trainings-, Validierungs- und Testteile dieser Datensätze wurden mit früheren Studien abgestimmt, um faire Vergleiche zu gewährleisten.

#Leistungsmetriken

Um zu beurteilen, wie gut das Modell abschneidet, werden mehrere Metriken berücksichtigt:

• Top-K-Genauigkeit: Dies misst, wie oft die richtigen Reaktanten unter den Top-K-Vorhersagen des Modells sind.
• SMILES-Gültigkeit: Dies überprüft, ob die generierten SMILES-Darstellungen gemäss den chemischen Regeln gültig sind.
• Round-Trip-Genauigkeit: Diese Metrik bewertet, wie genau das Modell Synthesewege vorhersagen kann und ob diese Vorhersagen zurück zum ursprünglichen Produkt geführt werden können.

#Ergebnisse des Leistungsvergleichs

Die Ergebnisse zeigen bedeutende Verbesserungen im Vergleich zu bestehenden Methoden. Beispielsweise erreichte das neue Modell eine Top-3-Genauigkeit von 77,6 %, was andere template-freie Methoden übertrifft. Darüber hinaus zeigt das Modell wettbewerbsfähige Ergebnisse im Vergleich zu template-basierten Ansätzen, was seine Vielseitigkeit und Anpassungsfähigkeit unterstreicht.

#Verständnis des Erfolgs des Modells

Der Erfolg dieser neuen Methode lässt sich auf mehrere Faktoren zurückführen. Die Kombination aus graphbasiertem Lernen und SMILES-Ausrichtung ermöglicht es dem Modell, die Verwendung gemeinsamer Strukturen in molekularen Graphen zu maximieren. Dies führt zu genaueren und zuverlässigen Vorhersagen.

#Die Bedeutung der SMILES-Ausrichtung

Durch die Implementierung einer unüberwachten SMILES-Ausrichtungsmethode kann das Modell die Ähnlichkeiten zwischen Produkten und Reaktanten effizient nutzen. Das reduziert die Notwendigkeit, dass das Modell völlig neue Strukturen generieren muss, was oft da ist, wo andere Modelle Schwierigkeiten haben.

#Zwei-Stufen-Trainingsstrategie

Der zwei-phasige Trainingsprozess verbessert die Fähigkeit des Modells, sowohl molekulare Graphen als auch SMILES-Darstellungen zu verstehen. Durch die Ausrichtung dieser beiden Modalitäten ist das Modell besser darauf vorbereitet, die Komplexität der Retrosynthese-Vorhersage zu bewältigen.

#Fallstudien: Anwendungen in der realen Welt

Um die Effektivität des neuen Modells zu zeigen, wurden drei verschiedene Moleküle für die mehrstufige Retrosynthese-Pfadplanung ausgewählt. Jeder Pfad wurde durch iterative Aufrufe des Modells erstellt.

#1. Mitapivat

Im ersten Fall sagte das Modell einen fünfstufigen Syntheseweg für Mitapivat vorher, ein Medikament zur Behandlung einer bestimmten Art von Anämie. Das Modell identifizierte wichtige Reaktionen, einschliesslich einer Amidkopplungsreaktion, und bot alternative Synthesemethoden an, die mit Literaturberichten übereinstimmen.

#2. Pacritinib

Im zweiten Beispiel skizzierte das Modell einen achtstufigen Syntheseweg für Pacritinib, ein von der FDA zugelassenes Medikament. Das Modell sagte verschiedene Reaktionsschritte genau voraus, was seine Effektivität im Verständnis komplexer Synthesen unterstreicht.

#3. Daprodustat

Schliesslich sagte das Modell einen dreistufigen Syntheseweg für Daprodustat voraus, ein Medikament zur Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen. Die Vorhersagen des Modells beinhalteten innovative Methoden, die in der vorherigen Literatur nicht zu finden waren, was seine Fähigkeit zeigt, neuartige Wege zu generieren.

#Fazit

Zusammenfassend markiert das neue Modell zur Retrosynthese-Vorhersage von graph-zu-sequenz einen bedeutenden Fortschritt in diesem Bereich. Durch die Integration von graph-neuronalen Netzwerken mit einem unüberwachten SMILES-Ausrichtungsmechanismus kann das Modell strukturelle Informationen nutzen, um seine Vorhersagen zu verbessern.

Die Leistung übertrifft viele bestehende Methoden und macht es zu einem leistungsstarken Werkzeug für Chemiker, die in der organischen Synthese arbeiten. Da die Herausforderungen der Retrosynthese weiterhin wachsen, bietet dieses Modell eine vielversprechende Lösung, die einen bedeutenden Einfluss auf zukünftige Forschung und Arzneimittelentwicklung haben könnte.

#Zukünftige Richtungen

Blick nach vorn, wird eine weitere Erforschung der mehrstufigen Retrosynthese-Planung geplant. Mit dem aktuellen Modell als Grundlage für die Vorhersagen in einem Schritt können Forscher auf dieser Arbeit aufbauen, um noch fortschrittlichere Anwendungen zu entwickeln. Das Ziel ist es, das Modell weiter zu verfeinern und sein Potenzial in verschiedenen chemischen Synthesetasks zu erkunden.