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AIモデルGEESEが薬の安全性テストの改善を目指す

GEESEは、遺伝子の活動と組織の損傷に基づいて薬の毒性を予測するためにAIを使ってるんだ。

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目次

新しい薬が人間のテストに入る前に害を引き起こすかどうかを調べるのは、製薬会社にとって大きな課題なんだ。薬の開発初期段階では、研究者はその薬の影響を見極めるために動物実験を行うことが多いんだ。動物の組織を顕微鏡で見て、薬によって引き起こされた問題を見つけようとするんだ。毒性を早期に検出できるラボテストが進化しているにもかかわらず、安全性の問題で多くの薬が市場に出る前に取り下げられることがまだまだあるんだ。

この問題に対処するために、科学者たちは毒遺伝子解析という技術を使っている。この方法は、薬がテストされるときに遺伝子がどう反応するかを観察して、薬が適用されたときに分子レベルで何が起こるのかを解明するのに役立つんだ。遺伝子の活動の変化を特定の組織の損傷とつなげることで、薬の有害度をより良く理解できるようになるんだ。

薬の毒性テストの課題

薬の候補のテスト中、研究者は動物テストから得た組織サンプルを調べて、潜在的な害に特に注意を払っているんだ。病理学者がこれらの組織について重要な洞察を提供するけど、その情報は一貫していないことが多く、薬が引き起こす微妙な問題を正確には反映できないことがあるんだ。

機械学習や人工知能(AI)を使った方法があって、薬が有害かどうかをよりよく理解する手助けをしている。これらの新しい技術は、従来の方法よりも大規模かつ正確にデータを分析するのに役立つんだ。目的は、開発の後半でテストに失敗する前に、薬の潜在的な問題を予測する方法を開発することなんだ。

毒性分析のAIモデル

新しいAIモデルGEESEが登場して、遺伝子の変化が薬によって引き起こされる組織損傷の存在をどう反映するかを予測するんだ。このシステムは、多くの動物試験の情報を使って、肝臓の組織と遺伝子活動の数千の画像を分析するように訓練されたんだ。

これらの研究からの組織を調べることで、モデルはパターンを特定し、それを特定の組織損傷と相関させることができるんだ。例えば、薬によって肝臓が傷ついた場合、GEESEはどの遺伝子が関与しているかを特定できる。これにより、科学者たちは薬の開発プロセスの早い段階で毒性の兆候を見つける手助けができるんだ。

データセットの重要性

GEESEの効果はTG-GATEsプロジェクトからのデータに大きく依存している。このコレクションには、数多くの薬の安全性研究からの1万以上のスライドが含まれているんだ。それぞれのスライドには、さまざまな薬に対する組織の反応を異なる用量や時間で示す豊富な情報が含まれているんだ。このデータセットは慎重に整理されていて、いくつかのスライドはAIモデルの訓練に使われ、他はその精度をテストするために取っておかれているんだ。

GEESEの仕組み

GEESEは肝臓の組織の画像を小さなセクションに分解して、より簡単に分析できるようにするんだ。それぞれの小さな組織が遺伝子の発現の変化とどう関係するかを見ているんだ。こうすることで、薬によって影響を受ける組織の部分やその程度を示す詳細なマップを作成することができるんだ。

AIモデルは、データを処理することで改善される学習技術を使って動作する。すべての組織の詳細情報を必要とするのではなく、GEESEは検出した全体的なパターンから学ぶことができるから、大規模なデータセットにも対応できるんだ。

GEESEの結果

GEESEがテストされたとき、予測された遺伝子の発現と実際の観察の間に強い相関関係が示されたんだ。多くの遺伝子について、モデルはそのレベルが上下するかを、組織損傷の程度に応じて成功裏に示したんだ。

例えば、特定の遺伝子が炎症や細胞死と一貫して関連していることが分かって、これは薬の安全性を評価する際に監視すべき重要な領域なんだ。この情報を集めることで、研究者たちは組織が苦痛や損傷の兆候を示すときに、どの特定の遺伝子が影響を受けるかをよりよく理解できるんだ。

研究間での結果の比較

GEESEの予測をさらに検証するために、研究者たちは異なる研究間で結果を比較したんだ。特定の種類の組織損傷が見られるときに一貫して変化を示す遺伝子を探したんだ。これにより、特定されたパターンがただのランダムではなく、基礎的な生物学的プロセスを反映しているかどうかが確認できたんだ。

この比較によって、異なる種類の組織損傷に関与する特定の遺伝子を特定できたんだ。これらの発見を各損傷タイプに関連付けたリストにまとめることで、研究者たちは異なる薬が肝臓の健康にどのように影響を与えるかをより明確に理解できるようになったんだ。

形態学的分析からの教訓

研究者たちは、GEESEによって行われた予測が、研究で報告された組織損傷の観察としばしば一致していることを発見したんだ。彼らは、細胞の再生の増加や壊死などの異なるタイプの損傷を分類し、それらを特定の遺伝子発現に結びつけたんだ。

特定の損傷タイプに関連づけられた遺伝子を特定することは重要で、これがあれば安全性評価が向上し、安全性の懸念から多くの薬が廃棄されることを減らす可能性があるんだ。

研究の拡張

研究者たちは、GEESEの予測を多くのテストで分析して、遺伝子発現に関する発見が他の研究でも真実であるかを探っているんだ。こうすることで、組織損傷に関連する特定の遺伝子がさまざまな薬や研究を通じて一貫して認識できることを確認したんだ。

この研究の側面は、GEESEが個別の化合物を評価するだけでなく、薬の安全性を広く評価するためのツールとしての可能性を示しているんだ。

人間テストへの影響

この研究の重要な目標は、動物テストと人間の応用の間のギャップを埋めることなんだ。研究者たちはラットに関連している可能性のある遺伝子を特定しようとしているんだ。こうすることで、動物モデルからの発見が人間の健康に与える潜在的な影響に翻訳できることを目指しているんだ。

主要な遺伝子の特定に加えて、研究者たちはラットで観察されたメカニズムが人間の細胞にも関連があることを確認することに重点を置いているんだ。このステップは、GEESEが動物データに基づいて人間の薬に対する反応を予測するのに効果的に使えることを保証するために重要なんだ。

将来の方向性

GEESEの予測から得られた洞察や結果の徹底的なテストにより、将来の研究にいくつかの可能性が生まれているんだ。

  1. より広い応用: GEESEは肝臓だけでなく、他の臓器や組織も分析できる可能性があるんだ。さまざまな組織の探求は、薬が体に与える影響の包括的な観点を提供するかもしれないんだ。

  2. より多くのデータを取り入れる: 様々な研究からのより多くのデータを利用することで、研究者たちはモデルの予測をさらに改善できるんだ。製薬業界や学術機関との協力が、この努力を大いに助けることができるんだ。

  3. 高度なモデルの活用: 高度な画像技術などの他の技術を調査することで、GEESEからの発見を補完し、薬が健康にどのように影響を与えるかをさらに理解できるかもしれないんだ。

  4. 人間への適応性の向上: 将来の研究では、発見が種間でどのように適用されるかに焦点を当てるべきなんだ。人間の組織を模倣したより詳細なin vitro手法を使用することで、翻訳のギャップを埋めるのに役立つかもしれないんだ。

  5. データの標準化の確立: 毒性データがどのように構成されるかに関するコミュニティ全体の標準を確立することで、新しい薬の開発や安全性評価においてAIの活用が促進されるかもしれないんだ。

結論

この研究は、AIモデルを使って薬が組織にどのように害を与えるかを調べる革新的な方法を示しているんだ。GEESEは、肝臓組織の分子変化を見て薬の毒性を予測するのに役立つ有望なツールとして製薬業界に貢献できるんだ。大規模なデータセットを利用して、複数の研究でのパターンを分析することで、薬の開発プロセスを向上させるための貴重な洞察を提供し、新しい薬の候補に伴うリスクを減らすことを最終的に目指しているんだ。

製薬業界が薬の開発を効率化して安全性評価を改善する方法を模索し続ける中で、GEESEのような方法が薬の安全性評価をより速く、信頼性の高いものにするのに重要な役割を果たすかもしれないんだ。

オリジナルソース

タイトル: AI-driven Discovery of Morphomolecular Signatures in Toxicology

概要: Early identification of drug toxicity is essential yet challenging in drug development. At the preclinical stage, toxicity is assessed with histopathological examination of tissue sections from animal models to detect morphological lesions. To complement this analysis, toxicogenomics is increasingly employed to understand the mechanism of action of the compound and ultimately identify lesion-specific safety biomarkers for which in vitro assays can be designed. However, existing works that aim to identify morphological correlates of expression changes rely on qualitative or semi-quantitative morphological characterization and remain limited in scale or morphological diversity. Artificial intelligence (AI) offers a promising approach for quantitatively modeling this relationship at an unprecedented scale. Here, we introduce GEESE, an AI model designed to impute morphomolecular signatures in toxicology data. Our model was trained to predict 1,536 gene targets on a cohort of 8,231 hematoxylin and eosin-stained liver sections from Rattus norvegicus across 127 preclinical toxicity studies. The model, evaluated on 2,002 tissue sections from 29 held-out studies, can yield pseudo-spatially resolved gene expression maps, which we correlate with six key drug-induced liver injuries (DILI). From the resulting 25 million lesion-expression pairs, we established quantitative relations between up and downregulated genes and lesions. Validation of these signatures against toxicogenomic databases, pathway enrichment analyses, and human hepatocyte cell lines asserted their relevance. Overall, our study introduces new methods for characterizing toxicity at an unprecedented scale and granularity, paving the way for AI-driven discovery of toxicity biomarkers. Live demo: https://mahmoodlab.github.io/tox-discovery-ui/

著者: Faisal Mahmood, G. Jaume, T. Peeters, A. H. Song, R. Pettit, D. F. K. Williamson, L. Oldenburg, A. Vaidya, S. De Brot, R. J. Chen, J.-P. Thiran, L. P. Le, G. Gerber

最終更新: 2024-07-23 00:00:00

言語: English

ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.19.604355

ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.19.604355.full.pdf

ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。

オープンアクセスの相互運用性を利用させていただいた biorxiv に感謝します。

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