Selezionare metodi di inferenza basati su simulazione in biologia computazionale

I modelli computazionali giocano un ruolo fondamentale nello studio dei processi biologici. Questi modelli ci aiutano a capire meccanismi complessi in natura, ma scegliere i metodi giusti per interpretare i dati del mondo reale può essere difficile. Questa sfida ha portato alla creazione di varie tecniche per stimare i parametri del modello, in particolare quelle che utilizzano la simulazione. Tuttavia, ci sono ancora poche indicazioni su come scegliere il metodo giusto quando si lavora con dati reali della natura.

In questo articolo, ti guideremo nella scelta dei metodi per l'Inferenza basata su simulazione (SBI) nella biologia computazionale. Dimostreremo anche questi metodi usando due modelli che simulano le dinamiche cellulari basate su osservazioni del mondo reale. Le nostre scoperte rivelano alcune intuizioni importanti: mentre alcuni metodi SBI richiedono meno simulazioni per fornire risultati, potrebbero portare a risultati distorti. Al contrario, i metodi che richiedono più simulazioni tendono a produrre risultati più accurati, a patto di avere risorse computazionali sufficienti.

#Comprendere i modelli computazionali

I modelli computazionali aiutano i ricercatori a simulare processi biologici. Questi modelli possono essere divisi in due tipi: modelli continui e modelli discreti. I modelli continui descrivono processi su larga scala, mentre i modelli discreti si concentrano su componenti individuali, offrendo risultati più dettagliati ma di solito a un costo computazionale maggiore.

Negli studi biologici, una grande sfida è stimare i parametri di questi modelli e misurare l'incertezza. Un modo popolare per farlo è attraverso l'Inferenza Bayesiana, che aggiorna le nostre convinzioni sui parametri del modello in base ai dati osservati. Tuttavia, questo richiede che i modelli riflettano accuratamente i dati osservati, il che non è sempre il caso.

#Il problema dell'inesattezza del modello

I modelli potrebbero non replicare accuratamente i dati per vari motivi. In primo luogo, un modello potrebbe essere progettato per catturare solo determinati tipi di crescita. Ad esempio, se un modello può descrivere solo la crescita lineare ma i dati osservati mostrano una crescita esponenziale, allora ci sarà una discordanza. In secondo luogo, l'algoritmo di inferenza potrebbe introdurre bias che impediscono una rappresentazione precisa dei dati.

Tradizionalmente, l'incertezza nei modelli viene misurata attraverso un approccio chiamato Markov Chain Monte Carlo (MCMC). Sebbene questo metodo funzioni bene per alcuni modelli continui, ha limitazioni, specialmente quando si tratta di identificare il rumore nei processi biologici. Per i modelli discreti, la verosimiglianza, o la probabilità di osservare i dati date determinate condizioni, è spesso difficile da stimare con precisione.

Per affrontare questo, i ricercatori usano sempre più metodi di Inferenza senza verosimiglianza (LFI), comunemente noti come inferenza basata su simulazione (SBI).

#Metodi SBI popolari

Un metodo SBI comune è l'Approximate Bayesian Computation (ABC). In questo approccio, i dati simulati vengono confrontati con i dati reali e, se corrispondono abbastanza bene in base a una specifica metrica, i valori dei parametri utilizzati nella simulazione vengono accettati. L'ABC è stato applicato con successo in vari studi biologici. Un altro metodo è il Bayesian Synthetic Likelihood (BSL), che approssima la verosimiglianza assumendo che le statistiche sommario dei dati osservati seguano una distribuzione gaussiana multivariata.

Sebbene questi metodi statistici siano teoricamente fondati, richiedono molte simulazioni per fornire stime accurate, portando a inefficienze nei calcoli. Con modelli più complessi, diventa più difficile eseguire le simulazioni necessarie a causa di vincoli di budget computazionale. Per affrontare questo, sono emersi approcci di machine learning noti come SBI neurali. Questi metodi utilizzano reti neurali per trovare una mappatura tra distribuzioni semplici e le distribuzioni posteriori o le verosimiglianze che vogliamo stimare. Rispetto ai metodi tradizionali, questi approcci di machine learning possono richiedere drasticamente meno simulazioni, ma la loro accuratezza non è garantita, specialmente con dati reali.

#Selezionare il giusto algoritmo SBI

Una domanda significativa rimane: come scegliamo il miglior algoritmo SBI per stimare i parametri del modello? Alcuni studi recenti hanno confrontato vari metodi SBI, ma questi tipicamente si basano su dati sintetici dove le risposte corrette sono conosciute. Nella pratica, i dati del mondo reale sono più complessi, e potrebbero essere necessari algoritmi più robusti per affrontare le inesattezze del modello.

Per esplorare questo problema, ci concentriamo nel prendere decisioni sui metodi SBI in applicazioni biologiche reali, utilizzando in particolare due modelli basati su agenti: uno per la crescita tumorale e l’altro per l’invasione cellulare. Con l'aumento della potenza computazionale, i modelli basati su agenti possono ora rappresentare processi biologici dettagliati a livello individuale, anche se comprendere le loro funzioni di verosimiglianza può essere complicato.

#I modelli e le loro applicazioni

In questo articolo, discutiamo di due modelli che simulano le dinamiche cellulari: il modello di crescita tumorale biphasico e il modello di invasione cellulare stocastica. Questi modelli aiutano i ricercatori a comprendere come si comportano le cellule in diversi ambienti.

#Modello cellulare biphasico basato su Voronoi (BVCBM)

Il BVCBM simula la crescita tumorale in un'area quadrata. Il modello posiziona le cellule in un'area esagonale, con una cellula che rappresenta il cancro e altre come cellule sane. Col passare del tempo, il modello esegue simulazioni per vedere come cresce il tumore. I ricercatori possono studiare i modelli di crescita del tumore modificando alcuni parametri e misurando quanto bene il modello corrisponde alle osservazioni reali.

#Modello di invasione cellulare stocastica

Questo modello indaga come le cellule invadono le aree circostanti. Classifica ogni cellula in una delle tre fasi basate sul ciclo cellulare: G1, early S, e S/G2/M. Il modello utilizza tecnologie per visualizzare queste fasi mostrando colori diversi per ciascuna fase cellulare. Simulando come le cellule si muovono e transitano tra le fasi, i ricercatori possono ottenere informazioni sui meccanismi di invasione.

#Fasi di scelta e implementazione dei metodi SBI

Per utilizzare efficacemente i metodi SBI, raccomandiamo un approccio strutturato costituito da tre fasi principali.

#Fase 1: Fase Pre-Analisi

La prima fase comporta la stima dei costi computazionali e la capacità del modello di replicare i dati osservati. Questo passo aiuta a determinare se il modello è gestibile computazionalmente. Ad esempio, se simulare i dati richiede molto tempo, ciò potrebbe limitare la scelta dei metodi statistici SBI. Durante questa fase, i ricercatori dovrebbero anche eseguire inferenze utilizzando set di dati sintetici per capire l'identificabilità e la sensibilità dei parametri.

#Fase 2: Fase SBI

Nella seconda fase, i ricercatori applicano algoritmi SBI candidati ai set di dati reali. È fondamentale valutare l'idoneità del modello scelto per recuperare le osservazioni effettive. Se ci sono segni di disallineamento del modello, l'inferenza potrebbe comunque fornire informazioni utili sui parametri, ma i ricercatori dovrebbero essere cauti nell'interpretare i risultati.

#Fase 3: Fase di analisi dell'incertezza

Infine, nella fase di analisi dell'incertezza, i ricercatori eseguono controlli predittivi posteriori. Questo aiuta a valutare quanto bene i modelli possano recuperare le osservazioni reali e garantire che le distribuzioni posteriori non riflettano stime eccessivamente sicure.

#Esempi pratici

Per illustrare l'applicazione di queste fasi, applichiamo gli algoritmi SBI ai due modelli basati su agenti menzionati in precedenza.

#Esempio 1: Modello cellulare biphasico basato su Voronoi

Nel caso del BVCBM, abbiamo valutato i costi computazionali per vari set di dati. Abbiamo trovato che simulare il modello di crescita tumorale variava significativamente in termini di tempo in base alla lunghezza dei dati. Dopo la fase di pre-analisi, abbiamo scoperto che il modello era in grado di approssimare le osservazioni reali, portandoci ad applicare i nostri metodi SBI scelti.

Abbiamo confrontato i risultati di diversi algoritmi SBI e analizzato le loro performance. Alcuni algoritmi, come SMC ABC, sono stati in grado di recuperare efficacemente i modelli di crescita tumorale. D'altra parte, il metodo BSL ha fatto fatica a causa delle sue assunzioni sulla normalità che non si sono rivelate valide in questo caso.

#Esempio 2: Modello di invasione cellulare stocastica

Per il modello di invasione cellulare stocastica, abbiamo anche stimato i costi computazionali delle simulazioni. Le statistiche sommario scelte hanno catturato correttamente i dati osservati, permettendoci di riconoscere che il modello ha funzionato bene nel prevedere i risultati. Ancora una volta, abbiamo confrontato gli algoritmi SBI e valutato i risultati attraverso controlli predittivi posteriori.

Questi esempi sottolineano l'importanza di utilizzare i giusti algoritmi SBI in combinazione con le fasi di pre-analisi, SBI e analisi dell'incertezza.

#Conclusione

Scegliere i metodi SBI corretti per la biologia computazionale richiede un'attenta considerazione della complessità del modello, del costo computazionale e della capacità di stimare con precisione i parametri. Seguendo un approccio strutturato con fasi chiare, i ricercatori possono affrontare le sfide dei dati reali, migliorare l'accuratezza dei loro modelli e contribuire in modo significativo alla nostra comprensione dei processi biologici.