Fortschritte bei der gezielten Proteinabbau

Zielgerichtete Proteinabbau ist ein neues Verfahren, das genutzt wird, um neue Arten von Medikamenten zu entwickeln, die Gesundheitsprobleme angehen können, die aktuelle Medikamente nicht lösen können. Der Prozess beinhaltet kleine Moleküle, die dem Körper helfen, bestimmte Proteine abzubauen, die zu Krankheiten beitragen. Das geschieht über ein System in unseren Zellen, das als Ubiquitin-Proteasom-System bekannt ist und Proteine für den Abbau kennzeichnet, sodass sie aus dem Körper entfernt werden können.

#Wie funktioniert das?

Kurz gesagt, kleine Moleküle, die als Degrader bezeichnet werden, wirken, indem sie sich an Zielproteine anlagern und sie zu einem Komplex führen, der sie für die Zerstörung markiert. Es gibt zwei Haupttypen dieser Degrader:

1. PROTACs: Das sind grössere Moleküle, die aus zwei Teilen bestehen. Ein Teil verbindet sich mit dem Zielprotein, und der andere Teil verbindet sich mit einem Protein namens E3-Ligase, das Teil des Zerstörungskomplexes ist.
2. Molekulare Kleber: Diese sind kleiner und verbinden sich normalerweise entweder mit dem Zielprotein oder der E3-Ligase.

Aktuell werden mehr als 40 verschiedene Degrader in klinischen Studien getestet, um verschiedene Krankheiten zu behandeln, indem sie spezifische Proteine abbauen.

#Die Rolle von Cereblon (CRBN)

Viele der entwickelten Medikamente basieren auf einem Protein namens Cereblon (CRBN). Es ist ein wichtiger Bestandteil des E3-Ligase-Komplexes. CRBN wurde entdeckt, als es um das Medikament Thalidomid ging, das eine problematische Geschichte wegen seiner Nebenwirkungen hat. Allerdings eröffnete seine Verbindung zu CRBN auch neue Behandlungsmöglichkeiten für bestimmte Blutkrebserkrankungen mit verwandten Medikamenten, die als immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) bekannt sind.

Wenn diese Medikamente sich mit CRBN verbinden, fördern sie den Abbau verschiedener Proteine im Körper, die zur Krankheit beitragen. Dadurch wird CRBN zu einem wichtigen Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente, die Krankheiten durch den Abbau schädlicher Proteine behandeln wollen.

#Herausforderungen in der Forschung

Trotz der vielversprechenden CRBN-basierten Medikamente standen die Forscher vor Herausforderungen, als sie versuchten, neue Medikamente basierend auf CRBN zu entwerfen. Es gab nicht genug detaillierte Informationen über die genaue Struktur von CRBN und wie es mit Medikamenten interagiert. Nur einige wenige hochwertige Strukturen wurden mit fortgeschrittenen Techniken wie Röntgenkristallografie und Kryo-Elektronenmikroskopie erstellt.

Das ist ganz anders als der Fortschritt, der mit einer anderen E3-Ligase namens von Hippel-Lindau (VHL) gemacht wurde, für die viele Strukturen und Medikamentendesigns entwickelt wurden. Der Mangel an detaillierten Informationen über CRBN hat es schwieriger gemacht, neue Medikamente zu entwickeln, die dieses Protein effektiv für den gezielten Abbau nutzen.

#Entwicklung eines besseren CRBN-Konstrukt

Das Forschungsteam hatte sich das Ziel gesetzt, eine bessere Version des CRBN-Proteins zu erstellen, die einfacher zu untersuchen ist. Sie entwarfen eine kleinere Version namens CRBNmidi, die dennoch die notwendigen Teile von CRBN enthält, um richtig zu funktionieren. Dieses neue Konstrukt wurde entwickelt, um gut in Bakterien exprimiert zu werden und stabil genug für Studien zu sein.

Sie haben verschiedene Versionen von CRBNmidi ausprobiert, indem sie Teile des Proteins entfernt haben, die nicht benötigt wurden, und Änderungen eingeführt haben, die ihm helfen könnten, sich richtig zu falten. Am Ende konzentrierten sie sich auf eine spezifische Version, die die beste Expression und Stabilität zeigte.

#Der Erfolg von CRBNmidi

Als sie CRBNmidi testeten, fanden sie heraus, dass es Strukturen bilden konnte, die für die Kristallisation geeignet waren. Nach einigen Experimenten gelang es ihnen, CRBNmidi erfolgreich zu produzieren und sogar zu kristallisieren, was ihnen ermöglichte, hochauflösende Bilder seiner Struktur zu erstellen.

Sie begannen zu beobachten, wie dieses neue Konstrukt an Medikamente bindet und wie es seine Form ändert, wenn die Medikamente angehängt sind. Diese Informationen halfen ihnen, die Interaktionen im Detail zu verstehen und spezifische Bereiche zu erkennen, wo Medikamente an CRBN binden.

#Erkenntnisse aus CRBNmidi

Mit CRBNmidi konnten die Forscher wertvolle Informationen darüber gewinnen, wie das Protein mit potenziellen Medikamenten interagiert. Sie entdeckten, dass sich CRBNmidi beim Binden an Medikamente von einer offenen Form in eine geschlossene Form verändert. Diese Formänderung ist wichtig, da sie dem Protein hilft, seine Rolle beim Markieren anderer Proteine zur Zerstörung auszuführen.

Sie untersuchten diese Veränderungen mit verschiedenen wissenschaftlichen Techniken, um mehr Daten zu sammeln. Sie lernten, wie sich CRBNmidi in Lösung verhält und wie es mit Medikamenten bei unterschiedlichen Konzentrationen interagiert. Dieses Verständnis ist entscheidend, da es helfen kann, neue Medikamente zu entwerfen, die besser schädliche Proteine im Körper anvisieren.

#Aufbau ternärer Komplexe

Die Forscher konzentrierten sich auch auf die Schaffung ternärer Komplexe, die CRBNmidi, ein Medikament und ein Zielprotein beinhalten. Sie bildeten diese Komplexe erfolgreich, sodass sie beobachten konnten, wie das Medikament sowohl mit CRBN als auch mit dem Zielprotein interagiert. Dieses Wissen ist entscheidend, um zu verstehen, wie man das Design und die Wirksamkeit von Medikamenten verbessern kann.

Die Experimente zeigten, dass der ternäre Komplex stabilere Verbindungen zwischen den beteiligten Proteinen bilden kann, dank der umfangreichen Kontakte, die durch das Medikament hergestellt werden. Das fügt eine weitere Ebene des Verständnisses hinzu, wie diese Komplexe funktionieren, und unterstützt die Entwicklung von Medikamenten, die problematische Proteine effektiv abbauen können.

#Zukunftsperspektiven

Zielgerichteter Proteinabbau hat grosses Potenzial für die Entwicklung neuer Behandlungen und die Bewältigung verschiedener medizinischer Probleme gezeigt. CRBN als Schlüsselziel zu nutzen, bietet einen bewährten Weg zur Schaffung effektiver Medikamente. Die Arbeit mit CRBNmidi hat den Grundstein für ein besseres Verständnis gelegt, wie man diese Degrader entwickeln und optimieren kann.

Die einfache Produktion und Stabilität von CRBNmidi eröffnen neue Möglichkeiten für zukünftige Forschungen. Mit hochauflösenden Strukturen zur Verfügung können Forscher besser Medikamente entwerfen, die bestimmte Proteine für den Abbau anvisieren, was zu effektivere Therapien führt. Das ultimative Ziel ist, die Entdeckung und Entwicklung neuer Medikamente zu beschleunigen, die Behandlungen bieten können, wo traditionelle Methoden versagt haben.

Während das Feld voranschreitet, werden die Daten und Techniken, die durch die Untersuchung von CRBNmidi etabliert wurden, eine bedeutende Rolle dabei spielen, das Verständnis des gezielten Proteinabbaus voranzutreiben. Es ist eine aufregende Zeit für diesen Forschungsbereich, und es gibt viel Potenzial für neue Durchbrüche, die die Art und Weise, wie wir Krankheiten auf molekularer Ebene behandeln, verändern könnten.

#Fazit

Zusammenfassend stellt CRBNmidi einen bedeutenden Fortschritt in der Suche nach der Entwicklung von Therapien für den gezielten Proteinabbau dar. Durch die Kombination biophysikalischer Techniken mit struktureller Biologie können Forscher die Einblicke, die sie aus CRBNmidi gewonnen haben, nutzen, um die Medikamentensuche und -entwurf zu informieren. Diese Entwicklungen könnten nicht nur zu effektiveren Behandlungsoptionen führen, sondern auch den Weg für neue Entdeckungen ebnen, die unser Verständnis von Proteininteraktionen im Körper verbessern. Die Reise ist längst noch nicht zu Ende, aber das Fundament wurde solide gelegt, um die Zukunft der Therapien für den Proteinabbau zu erkunden.