Die Rolle von Mikro-RNAs in der Gehirnentwicklung von Säugetieren

Das Gehirn von Säugetieren entwickelt sich auf eine komplexe Weise, an der viele verschiedene Zelltypen beteiligt sind. Einige dieser Zellen nennt man neuronale Vorläuferzellen, die sich vermehren und in die verschiedenen Arten von Nervenzellen und unterstützenden Zellen verwandeln können, aus denen das Gehirn besteht. Dieser Prozess wird sorgfältig von mehreren Faktoren gesteuert, die den Zellen sagen, wann sie wachsen, wann sie sich in andere Zelltypen verwandeln und wie sie sich an die richtigen Stellen bewegen sollen.

#Rolle von Mikrohormonen in der Gehirnentwicklung

Ein wichtiger Player in diesem Prozess ist eine Gruppe von kleinen Molekülen, die Mikrohormone (miRNAs) genannt werden. Diese winzigen RNA-Moleküle helfen, die Spiegel anderer RNA-Moleküle zu regulieren, die dafür verantwortlich sind, Proteine im Körper herzustellen. In den meisten Fällen binden sich miRNAs an spezifische Teile der Boten-RNA (mRNA), was zu ihrem Abbau führt oder verhindert, dass sie zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Das ist entscheidend, denn die richtigen Proteinspiegel sind notwendig für eine ordnungsgemässe Entwicklung.

Die Produktion von miRNAs beginnt im Zellkern, wo sie zu Vorstufen gemacht werden. Diese Vorstufen durchlaufen dann mehrere Schritte, um zu reifen miRNAs zu werden, die in das Zytoplasma transportiert werden, wo sie ihre Funktionen ausüben. Forschungen haben gezeigt, dass, wenn bestimmte Gene, die für die Produktion von miRNAs verantwortlich sind, gelöscht werden, dies zu verschiedenen Problemen im Gehirn führen kann, wie weniger produzierten Zellen und Problemen mit der Bildung der Gehirnschichten.

#Expression von Mikrohormonen im Gehirn

Interessanterweise sind etwa 70% aller bekannten miRNAs im Gehirn zu finden, und viele dieser miRNAs sind in bestimmten Zelltypen und während spezifischer Entwicklungsstadien aktiv. Schätzungen zufolge könnte das menschliche Gehirn etwa 1.600 verschiedene miRNAs exprimieren. Während die Forscher wissen, dass miRNAs wichtig für die Gehirnentwicklung sind, sind die spezifischen Rollen vieler dieser Moleküle noch nicht vollständig verstanden.

Bestimmte miRNAs sind mit Prozessen wie Zellwachstum, der Differenzierung von Nervenzellen und deren Bewegung an geeignete Orte verbunden. Viele der detailliert untersuchten miRNAs sind in hohen Mengen im Gehirn zu finden, und es wurde vorgeschlagen, dass diese miRNAs möglicherweise zusammen mit anderen arbeiten, um die Genexpression effektiv zu regulieren, indem sie ihre Zielgene teilen.

#Veränderungen in der Expression von Mikrohormonen während der Gehirnentwicklung

Um besser zu verstehen, wie miRNAs sich während der Gehirnentwicklung verändern, haben Forscher Studien durchgeführt, in denen sie verschiedene Entwicklungsstufen des Mäusegehirns betrachtet haben. Sie fanden heraus, dass die bedeutendsten Veränderungen in den miRNA-Spiegeln oft während spezifischer Schlüsselpunkte in der Entwicklung auftreten. Zum Beispiel können bestimmte miRNAs in bestimmten Phasen aktiver werden, während andere weniger aktiv werden.

In einer Studie schauten die Forscher sich die miRNA-Spiegel in drei Hauptentwicklungsstadien an: eine Phase, in der Vorläuferzellen dominant sind, eine andere kurz vor der Geburt und bei der Geburt, wenn die Hauptschichten des Gehirns gebildet sind. Sie fanden viele verschiedene miRNAs, die ihre Spiegel signifikant veränderten, insbesondere eine grosse Anzahl, die sich zwischen frühen und späteren Entwicklungsstadien veränderte.

Zusätzlich fand man beim Blick speziell auf neuronale Vorläuferzellen und deren Umwandlung in Neuronen viele miRNAs, die entweder hoch- oder niedrigreguliert waren, was die Idee unterstützt, dass diese kleinen Moleküle spezifische Rollen zu verschiedenen Zeitpunkten in der Entwicklung spielen.

#Koinexpression von Mikrohormonen

Forscher verwendeten auch verschiedene Methoden, um miRNAs basierend darauf zu gruppieren, wie sie während der Entwicklung gemeinsam exprimiert werden. Durch die Analyse dieser Gruppen identifizierten sie spezifische Module von miRNAs, die mit der Entwicklung zunahmen oder abnahmen.

Einige Module zeigten, dass bestimmte miRNAs zusammenarbeiteten, um gemeinsame Zielgene zu regulieren. Das deutet darauf hin, dass miRNAs die Funktionen anderer beeinflussen können und in Netzwerken arbeiten, anstatt alleine. Einige wichtige miRNAs wurden als "Hubs" in diesen Netzwerken identifiziert, was bedeutet, dass sie mehr Verbindungen hatten und eine grössere Rolle bei der Regulierung anderer miRNAs spielten.

Die Zielgene dieser miRNAs sind oft an wichtigen Prozessen für die Gehirnentwicklung beteiligt, wie dem Wachstum von Neuronen und wie sie miteinander verbunden sind. Bestimmte Module von miRNAs wurden identifiziert, wobei ein Modul ein Muster zeigte, in dem die miRNAs in früheren Stadien mehr und in späteren Stadien weniger exprimiert wurden. Ein anderes Modul enthielt miRNAs, die während der Entwicklung anstiegen.

#Schlüsselakteure der Regulation von Mikrohormonen

Unter den vielen vorhandenen miRNAs identifizierten die Forscher spezifische miRNAs, die entscheidende Rollen bei der Regulation der Genexpression während der embryonalen Gehirnentwicklung spielten. Sie suchten nach wichtigen treibenden miRNAs in diesen Netzwerken, die den grössten Einfluss auf die Regulierung der Zielgene hatten. Viele dieser Schlüsselakteure waren mit Prozessen verbunden, die entscheidend für die Erhaltung der neuralen Vorläuferzellen sind und deren Entwicklung zu reifen Neuronen beeinflussen.

Die Identifizierung dieser Hub-miRNAs zeigt, wie wichtig bestimmte miRNAs in verschiedenen Stadien sein können, indem sie helfen, das Gleichgewicht der Vorläuferzellen aufrechtzuerhalten und sie dabei unterstützen, sich in spezialisierte Neuronentypen zu verwandeln.

#Verständnis der Zielgene

Ein weiterer wichtiger Aspekt bei der Untersuchung von miRNAs ist das Verständnis, welche Gene sie regulieren. Forscher verwendeten verschiedene Techniken, um die Genexpression im sich entwickelnden Gehirn zu spezifischen Zeitpunkten zu profilieren. Sie fanden heraus, dass viele der Gene, die in bestimmten Stadien herunterreguliert wurden, von den in der Studie identifizierten Hub-miRNAs angesprochen wurden.

Diese wichtigen Hub-miRNAs zielten oft auf Gene ab, die für die Erhaltung neuraler Vorläuferzellen verantwortlich sind und deren Differenzierung in Neuronen verhindern. Das deutet darauf hin, dass das richtige Gleichgewicht der miRNA-Aktivität entscheidend dafür ist, zu bestimmen, wann Vorläuferzellen als solche bleiben sollen und wann sie beginnen sollten, sich in andere Typen von Gehirnzellen zu entwickeln.

#Vorhersage von Koinzidenznetzwerken von Mikrohormonen

Bei der Bewertung der Wechselwirkungen zwischen miRNAs und ihren Zielgenen beobachteten die Forscher, dass die meisten Gene wahrscheinlich von mehreren miRNAs beeinflusst wurden. Um diesen Wechselwirkungen genauer auf den Grund zu gehen, bauten sie statistische Modelle, um Koinzidenzpaare von miRNAs zu identifizieren, die eine signifikante Anzahl von Zielgenen teilen. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass miRNAs oft in Gruppen arbeiten und ihre Effektivität bei der Regulierung der Genexpression erhöhen.

Durch die Analyse der Muster gemeinsamer Ziele fanden die Forscher heraus, dass Hub-miRNAs aus verschiedenen Modulen häufig signifikante Koinzidenzbeziehungen hatten, was darauf hindeutet, dass sie eine stärkere Kontrolle über die Genregulation ausüben könnten. Das könnte besonders wichtig im Kontext der Gehirnentwicklung sein, wo präzises Timing und Koordination der Genexpression entscheidend sind.

#Experimentelle Validierung der Funktion von Mikrohormonen

Um zu bestätigen, dass bestimmte miRNAs zusammenarbeiten können, um Zielgene zu beeinflussen, führten die Forscher Laborexperimente mit Luciferase-Reporter-Assays durch. Diese Tests beinhalteten das Anheften der Ziele spezifischer miRNAs an ein Luciferase-Gen, sodass die Forscher den Effekt der miRNAs auf die Genexpression messen konnten.

Die Experimente zeigten, dass, wenn spezifische Paare von miRNAs vorhanden waren, sie zu grösseren Reduktionen in der Genexpression führten als wenn eine einzelne miRNA allein angewendet wurde. Das bestätigte, dass bestimmte miRNAs tatsächlich in der Lage sind, zusammenzuarbeiten und ihre regulatorischen Effekte auf gemeinsame Zielgene zu verstärken.

#Fazit

Insgesamt hebt die Forschung hervor, wie wichtig miRNAs in der Gehirnentwicklung durch ihre Regulation der Genexpression sind. Die Veränderungen in den miRNA-Spiegeln in Neuronalen Vorläuferzellen und deren Differenzierung in Neuronen werden eng von verschiedenen Faktoren kontrolliert. Die Anwesenheit von Koinzidenznetzwerken von miRNAs deutet darauf hin, dass mehrere miRNAs zusammenarbeiten können, um eine ordnungsgemässe Gehirnformation sicherzustellen.

Dieses komplexe Zusammenspiel von miRNAs betont ihre Bedeutung nicht nur in der Entwicklung des Gehirns, sondern auch bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts verschiedener Zelltypen. Zukünftige Studien werden wahrscheinlich tiefergehende Einblicke in die Funktionsweise dieser Netzwerke in verschiedenen Typen von Gehirnzellen und in verschiedenen Entwicklungszusammenhängen geben, um ihre Rollen in der Neuroentwicklung vollständig zu verstehen.