Verborgene genetische Ursachen bei seltenen Krankheiten aufdecken

Die genetische Ursache seltener Krankheiten zu identifizieren, kann echt schwierig sein. Die meisten Forschungen konzentrieren sich auf die Teile des Genoms, die für Proteine codieren. Selbst wenn wir komplette Genomsequenzierungsdaten haben, ignorieren viele Methoden Änderungen in Bereichen, die nicht direkt für Proteine codieren. Das liegt daran, dass es schwer zu verstehen ist, was diese Änderungen bedeuten, und sie zu überprüfen, kann für Ärzte zeitaufwändig sein. Studien zeigen jedoch, dass es hilfreich sein kann, einen breiteren Bereich zu betrachten, um Veränderungen in nicht-codierenden Regionen zu finden, die Krankheiten verursachen können.

Dieser Artikel untersucht zwei spezielle Teile des Genoms: Promotoren und untranslatierte Regionen (UTRs). Diese Bereiche beeinflussen, wie Gene funktionieren, und Veränderungen in diesen Regionen wurden schon mit einigen seltenen Krankheiten in Verbindung gebracht. Durch das Studium dieser Regionen hoffen wir, die Fähigkeit zu verbessern, genetische Ursachen für seltene Krankheiten zu finden.

#Verständnis von UTRs und Promotoren

UTRs sind RNA-Abschnitte, die am Anfang und Ende des codierenden Teils eines Gens zu finden sind. Sie spielen eine wichtige Rolle dabei, wie das Gen exprimiert wird. Sie helfen, die Stabilität der RNA zu kontrollieren, wo die RNA innerhalb der Zelle hingeht und wie schnell Proteine aus dieser RNA hergestellt werden. Wenn es Änderungen in diesen UTRs gibt, kann das die Funktionsweise des Gens beeinträchtigen und zu Krankheiten führen.

Promotoren sind DNA-Bereiche, die sich in der Nähe des Starts eines Gens befinden. Sie dienen als Anlegestellen für Proteine, die notwendig sind, um den Prozess des RNA-Machens aus der DNA zu starten. Änderungen in den Promotoren können beeinflussen, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden und können mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung stehen.

#Die Bedeutung von nicht-codierenden Regionen

Trotz des Fokus auf protein-codierende Regionen gibt es Beweise, dass nicht-codierende Regionen ebenfalls wichtige genetische Informationen tragen können. Einige Forscher haben erfolgreich nicht-codierende Veränderungen identifiziert, die zu seltenen genetischen Störungen führen können. Allerdings haben die meisten dieser Studien nur eine kleine Anzahl von Genen oder spezifischen Krankheitsarten untersucht.

Aktuell wissen wir nicht, wie viele Menschen mit seltenen Krankheiten möglicherweise schädliche Veränderungen in den nicht-codierenden Bereichen ihrer Gene haben. Unsere Arbeit konzentriert sich auf UTRs und Promotoren, weil sie direkt mit bekannten Krankheitsgenen verbunden sind und erhebliche Probleme verursachen können, wenn sie verändert werden.

#Identifizierung genetischer Varianten

Um genetische Veränderungen in nicht-codierenden Regionen zu finden, haben wir Daten aus dem Genomics England-Projekt genutzt, das eine grosse Anzahl genetischer Sequenzen von Personen mit seltenen Krankheiten umfasst. Wir haben einen Weg entwickelt, um Veränderungen in UTRs und Promotorregionen zu suchen, während wir die Anzahl der Varianten, die Ärzte durchsehen müssen, minimieren.

In unserer Arbeit haben wir mehrere wahrscheinlich diagnostische Varianten identifiziert. Wir haben Personen mit seltenen Krankheiten mit Kontrollpersonen verglichen, die diese Erkrankungen nicht hatten. Obwohl wir keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der seltenen Veränderungen in den verschiedenen Arten von Regionen, die wir untersucht haben, fanden, könnte das an der begrenzten Anzahl von Proben liegen, die wir zum Testen hatten.

#Verwendung von PanelApp für Krankheitsgene

Um bekannte krankheitsverursachende Gene zu identifizieren, haben wir eine Datenbank namens PanelApp verwendet, die Panels von Genen enthält, die mit spezifischen Krankheiten verknüpft sind. Wir haben die Gene auf diejenigen gefiltert, die sicher mit dominanten Krankheiten assoziiert sind. Dabei haben wir insgesamt 1.536 Gene gefunden, die für unsere Studie relevant sein könnten.

#Annotation nicht-codierender Regionen

Mit den Gen-Daten haben wir die Koordinaten für UTR-Exons und Introns definiert. Wir haben auch die Promotorregionen mit bestehenden Datenbanken untersucht. Die Genauigkeit bei der Identifizierung dieser Regionen kann knifflig sein, da sie in verschiedenen Geweben unterschiedlich funktionieren können.

Nachdem wir diese Regionen definiert hatten, haben wir alle Änderungen ausgeschlossen, die die protein-codierenden Bereiche beeinflussen würden. Das ergab eine grosse Liste von Regionen in den ausgewählten Genen.

#Finden und Filtern von Varianten

Um wichtige Änderungen zu finden, haben wir bereits identifizierte Sätze von genetischen Varianten genutzt. Wir haben uns auf Änderungen konzentriert, die neu (de novo) bei den untersuchten Personen waren, und alle Teilnehmer ausgeschlossen, die ihre Zustimmung zurückgezogen hatten oder eine bekannte Erkrankung hatten.

Wir haben die Varianten auch gefiltert, um nur diejenigen einzuschliessen, die wahrscheinlich schädlich oder selten waren. Das hat uns ermöglicht, die Anzahl der Änderungen, die wir weiter analysieren wollten, einzugrenzen.

#Klinische Überprüfung von Varianten

Für jede Person mit einer kandidierenden diagnostischen Variante haben wir ihre klinischen Zeichen und Symptome mit den erwarteten Auswirkungen der Genänderungen verglichen. Wenn das Phänotyp gut übereinstimmte, haben wir mit klinischen Teams zusammengearbeitet, um unsere Ergebnisse zu bestätigen.

#Definition von Fall- und Kontrollgruppen

Um die Varianten zu analysieren, benötigten wir eine Fallgruppe von Personen mit seltenen Krankheiten und eine Kontrollgruppe von nicht betroffenen Personen. Wir haben Kriterien für beide Gruppen festgelegt und Daten über die genetische Herkunft der Teilnehmer gesammelt, um eine ordnungsgemässe Zuordnung zu gewährleisten.

#Analyse genetischer Varianten

Dann haben wir Varianten aus den genetischen Daten jeder Gruppe extrahiert. Wir haben strenge Kriterien angewendet, um die Daten zu filtern, um qualitativ hochwertige Ergebnisse zu gewährleisten. Ziel war es, reichhaltige Varianten in der Fallgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zu finden.

#Ergebnisse aus Belastungstests

Nach der Analyse der Daten haben wir mehr Personen mit priorisierten Varianten in der Fallgruppe beobachtet als in der Kontrollgruppe. Allerdings waren keine dieser Unterschiede statistisch signifikant, nachdem wir eine Korrektur für multiple Tests vorgenommen hatten.

Trotz der Identifizierung wahrscheinlich pathogener Varianten bei den Personen hat unser Ansatz keine signifikanten Beweise geliefert, dass solche Varianten bei Menschen mit seltenen Krankheiten im Vergleich zu Kontrollen häufiger vorkommen.

#Fazit

Unsere Studie hat eine Methode entwickelt, um wichtige genetische Änderungen in UTRs und Promotorregionen bei Personen mit seltenen Krankheiten zu identifizieren. Wir haben mehrere wahrscheinlich diagnostische Varianten erfolgreich ausgegraben, was das Potenzial dieses Ansatzes in klinischen Settings zeigt.

Obwohl die Anzahl neuer Diagnosen bescheiden war, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Suche in nicht-codierenden Regionen wertvolle Informationen für Personen liefern könnte, die derzeit keine genetische Diagnose haben. Zukünftige Forschung sollte sich darauf konzentrieren, unser Verständnis dieser Regionen zu verbessern, um diagnostische Methoden und Patientenresultate zu optimieren.

Die gesamten Erkenntnisse aus dieser Arbeit könnten zu bedeutenden Fortschritten im Bereich seltener Krankheiten führen, indem sie Forschern und Kliniken helfen, mehr genetische Ursachen zu identifizieren und die Patientenversorgung zu verbessern.