Einblicke in genetische Varianten und Krankheitsrisiko

Viele genetische Unterschiede, die mit häufigen Krankheiten verbunden sind, finden sich in Teilen unserer DNA, die keine Proteine codieren. Das macht es schwierig zu verstehen, wie diese genetischen Unterschiede die Gesundheit beeinflussen. Eine Möglichkeit, mehr darüber herauszufinden, ist eine Methode namens molekulare quantitative Merkmal-Lokus (QTL)-Kartierung. Diese Methode hilft uns, die Gene und Moleküle zu finden, die möglicherweise daran beteiligt sind, wie diese genetischen Unterschiede das Krankheitsrisiko beeinflussen. Damit können wir spezielle Tests entwickeln, um zu sehen, wie diese Gene funktionieren.

#Anwendungen von molekularen QTL-Daten

Die aus molekularen QTL-Studien gesammelten Daten können in vielen Bereichen der Medizin nützlich sein. Zum Beispiel können sie uns helfen, neue Ziele für Medikamente zu finden, zu verstehen, wie Medikamente wirken und welche Nebenwirkungen sie haben könnten, neue Anwendungen für vorhandene Medikamente zu entdecken und wichtige Gesundheitsmarker aufzudecken.

#Frühere Forschung zur QTL-Kartierung

Die meisten bisherigen Forschungen zur QTL-Kartierung konzentrierten sich auf eine Art von Molekül, entweder Genexpression oder Proteine. Um voll zu verstehen, wie genetische Unterschiede zu verschiedenen Merkmalen führen, müssen wir Daten von verschiedenen Molekültypen zusammen betrachten. Mehrere Datenarten von derselben Gruppe von Menschen zu haben, macht es einfacher, unsere Ergebnisse zu analysieren und zu validieren. Zum Beispiel hilft die Mediationsanalyse uns zu sehen, wie verschiedene Merkmale durch gemeinsame genetische Pfade verbunden sein könnten.

#Die INTERVAL-Studie

In dieser Studie haben wir Daten aus dem INTERVAL-Projekt verwendet, einer grossen Informationsquelle von etwa 50.000 Blutspendern. Diese Studie sammelte detaillierte Informationen über verschiedene biologische Moleküle. Wir haben uns auf Genexpression und Splicing-QTLs mithilfe von RNA-Sequenzierungsdaten von über 4.700 Personen konzentriert. Diese Daten haben wir auch mit anderen molekularen Informationen kombiniert, die von derselben Gruppe gesammelt wurden, wie Proteinniveaus und Metaboliten.

#Ergebnisse zur Genexpression und Splicing

Durch die RNA-Sequenzierung von Blutproben haben wir die Expressionsniveaus von über 19.000 Genen und mehr als 111.000 Splicing-Ereignissen in diesen Genen untersucht. Wir haben viele Gene mit signifikanten Verbindungen zu ihren Expressionsniveaus identifiziert, die wir als "cis-eGenes" definierten. Das bedeutet, dass einige genetische Unterschiede direkt die Expression dieser Gene beeinflussten.

Wir entdeckten eine erhebliche Anzahl von Genen, die signifikante Verbindungen zu Splicing-Ereignissen hatten, definiert als "cis-sGenes". Einige dieser Gene waren neue Entdeckungen, die in anderen Studien nicht gefunden wurden. Das zeigt, wie wichtig es ist, Genexpression und Splicing-Ereignisse zusammen zu untersuchen.

#Untersuchung genetischer Effekte

Wir haben weiter erforscht, wie genetische Unterschiede die Genexpression und das Splicing beeinflussen. Wir fanden viele gemeinsame genetische Effekte zwischen verschiedenen Merkmalen, die wir mit statistischen Werkzeugen bewerteten. Ausserdem schauten wir, wie diese genetischen Unterschiede möglicherweise andere Merkmale im Nachhinein durch Mediationsanalysen beeinflussen könnten.

#Genetische Effekte auf distale Genexpression

Als Nächstes haben wir die Auswirkungen genetischer Varianten auf Gene untersucht, die weiter entfernt von der Stelle liegen, an der die Variante auftritt, was wir "trans-Regulation" nennen. Diese Analyse hilft uns zu verstehen, wie genetische Varianten andere Gene indirekt beeinflussen können.

Wir identifizierten viele Gene, die signifikant mit der Trans-Regulation assoziiert waren, und gaben Einblicke, wie bestimmte Varianten mehrere Gene gleichzeitig beeinflussen können. Ausserdem entdeckten wir, dass diese Gene oft mit gemeinsamen Funktionen verbunden waren, wie zum Beispiel der Regulierung der Genexpression oder der Reaktion des Körpers auf äussere Faktoren.

#Gemeinsame genetische Verbindungen

Wir haben die Transkriptions-QTLs, die wir identifiziert haben, mit anderen Arten von molekularen QTLs von denselben Studien-Teilnehmern verglichen. Durch Kolokalisation-Analysen suchten wir nach Verbindungen zwischen genetischen Signalen über verschiedene Molekültypen hinweg, einschliesslich Proteinen und Metaboliten. Dies offenbarte eine erhebliche Anzahl geteilter genetischer Effekte über verschiedene molekulare Merkmale.

#Die Rolle des Splicings verstehen

Splicing, das das Entfernen bestimmter Teile von RNA beinhaltet, spielt offenbar eine entscheidende Rolle dabei, wie genetische Varianten die Proteinniveaus im Körper beeinflussen. Wir fanden heraus, dass viele Splicing-Ereignisse die Produktion von Proteinen beeinflussten, indem sie festlegten, welche Teile der RNA einbezogen oder verworfen wurden.

Zum Beispiel beeinflusst das Splicing bestimmter Gene die Produktion von Proteinformen, die im Blut zirkulieren können. Das fügt eine weitere Komplexitätsebene hinzu, wie genetische Unterschiede die Gesundheit beeinflussen können.

#Bewertung des Einflusses genetischer Varianten auf die Gesundheit

Um besser zu verstehen, wie genetische Varianten zur Gesundheit beitragen, schauten wir uns genetische Signale an, die mit verschiedenen Gesundheitszuständen verbunden sind. Wir fanden heraus, dass viele dieser Signale mit den Genen und Splicing-Ereignissen, die wir in unseren Analysen identifiziert haben, überlappten. Indem wir diese Überlappungen untersuchten, konnten wir potenzielle Wege sehen, wie genetische Unterschiede das Krankheitsrisiko beeinflussen könnten.

Zum Beispiel fanden wir Verbindungen zwischen Splicing-Variationen im Interleukin-7-Rezeptor-Gen und Bedingungen wie Ekzemen. Das deutet darauf hin, dass das Verständnis von Splicing neue Wege aufzeigen könnte, wie Genetik bei Krankheiten eine Rolle spielt.

#COVID-19 und genetische Faktoren

Angesichts der weitreichenden Auswirkungen von COVID-19 haben wir untersucht, wie unsere Erkenntnisse im Zusammenhang mit genetischen Faktoren stehen, die die Anfälligkeit und Schwere dieser Krankheit beeinflussen. Wir fanden mehrere Verbindungen zwischen den genetischen Variationen, die mit COVID-19 assoziiert sind, und den Genen und Splicing-Ereignissen, die wir studiert haben. Das zeigt, dass unsere Arbeit Licht auf die zugrunde liegende Genetik der Krankheitsanfälligkeit werfen könnte.

#Bedeutung nicht-protein-codierender Varianten

Die meisten genetischen Unterschiede, die mit häufigen Merkmalen verknüpft sind, finden sich in nicht-codierenden Regionen der DNA. Das verstärkt die Wichtigkeit, diese Bereiche zu untersuchen, um zu verstehen, wie sie zum Krankheitsrisiko beitragen. Auch wenn wir bedeutende Fortschritte gemacht haben, sind umfassendere molekulare Daten nötig, um zu definieren, wie diese Varianten funktionieren und interagieren.

#Fazit und zukünftige Richtungen

Unsere Ergebnisse haben weitreichende Implikationen für das Verständnis der genetischen Basis komplexer Krankheiten. Indem wir die genetischen Verbindungen zwischen Merkmalen und Gesundheitsauswirkungen systematisch analysieren, können wir ein klareres Bild davon zeichnen, wie Genetik die Gesundheit beeinflusst.

Es gibt noch viel zu tun. Mehr Daten aus verschiedenen Populationen zu sammeln und fortschrittliche Analysemethoden zu nutzen, wird entscheidend sein, um unser Verständnis der genetischen Varianten und ihrer Rollen in Gesundheit und Krankheit zu erweitern.

Diese Forschung dient als Grundlage für zukünftige Erkundungen der genetischen Netzwerke, die die menschliche Gesundheit beeinflussen, und eröffnet potenzielle Wege für neue Behandlungen und Interventionen. Die hier präsentierten Ergebnisse und Daten werden voraussichtlich von unschätzbarem Wert für laufende Forschungsanstrengungen in Genetik und Molekularbiologie sein.