Neue Erkenntnisse zu Behandlungen von koronarer Herzkrankheit
Forschung findet potenzielle Medikamentenziele, die mit Herzkrankheiten verbunden sind.
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Inhaltsverzeichnis
Koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine der Hauptursachen für Todesfälle weltweit. Obwohl es bereits Behandlungsmöglichkeiten gibt, haben viele Menschen immer noch mit Problemen wie hohem Blutdruck und schlechtem Cholesterin zu kämpfen. Das zeigt, dass wir neue Wege finden müssen, um diese Herzgesundheitsprobleme anzugehen. Ausserdem gibt es immer mehr Herzinfarkte bei Leuten ohne die üblichen Risikofaktoren, was darauf hinweist, dass wir neue biologische Prozesse untersuchen sollten, die zur Herzkrankheit beitragen.
Der Bedarf an neuen Therapien
Etwa die Hälfte der Misserfolge bei der Arzneimittelentwicklung passiert, weil der gezielte Ansatz nicht funktioniert. Um das zu vermeiden, können Forscher Mendelian Randomization (MR) nutzen, das auf genetischen Informationen basiert, um zu erkunden, wie Merkmale mit Krankheiten in Zusammenhang stehen. Diese Methode hilft aufzuzeigen, welche biologischen Mechanismen direkt an Herzkrankheiten beteiligt sind.
Kürzlich haben Wissenschaftler grosse Datenbanken erstellt, die genetische Variationen auflisten, die die Proteinspiegel im Blut beeinflussen. Diese Ressourcen können den Forschern helfen, spezifische Proteine zu identifizieren, die möglicherweise eine Rolle bei KHK spielen. Durch die Nutzung genetischer Daten und die Messung von Proteinspiegeln können Forscher besser verstehen, wie Herzkrankheiten und verschiedene Gene zusammenhängen.
Forschungsmethoden
Um Verbindungen zwischen Genen, Proteinen und dem Risiko für KHK zu finden, nutzten Wissenschaftler eine Kombination aus genetischen und Protein-Daten aus grossen Studien mit Hunderttausenden von Teilnehmern. Sie konzentrierten sich sowohl auf die Proteine im Blutplasma als auch auf die Expression von Tausenden von Genen. So konnten sie testen, welche Proteine und Gene mit einem höheren Risiko für Herzkrankheiten in Zusammenhang stehen könnten.
Sie stellten strenge Kriterien auf, um signifikante Ergebnisse zu identifizieren und analysierten diese Erkenntnisse weiter, um sicherzustellen, dass sie zuverlässig und nicht von benachbarten, nicht verwandten Genen beeinflusst waren.
Wichtige Ergebnisse
Die Forschung führte zur Identifizierung von über 500 einzigartigen Genen und Proteinen, die möglicherweise mit KHK verbunden sind. Unter diesen hatte eine Menge bereits existierende Medikamente, die auf sie abzielen. Einige dieser Medikamente haben bereits vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien zur Behandlung von Herzkrankheiten gezeigt. Zum Beispiel könnten bestimmte Medikamente, die für andere Erkrankungen entwickelt wurden, auch zur Vorbeugung von Herzkomplikationen wirksam sein.
Neuartige therapeutische Ziele
Unter den identifizierten Proteinen wurden einige als "neu" eingestuft, was bedeutet, dass sie zuvor nicht auf diese Weise mit Herzkrankheiten in Verbindung gebracht wurden. Das öffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung zukünftiger Medikamente. Zum Beispiel zeigte ein Protein namens PDE3A eine starke Assoziation mit dem KHK-Risiko. Dieses Protein ist Ziel von mehreren bestehenden Medikamenten. Da eine höhere Expression von PDE3A mit einem höheren Risiko für Herzkrankheiten verbunden ist, könnte eine Hemmung davon potenziell vorteilhaft sein.
Neben der Identifizierung potenzieller Arzneimittelziele hob die Forschung auch die Bedeutung hervor, wie bestehende Medikamente die Herzgesundheit beeinflussen könnten. Einige Medikamente, die mehrere Proteine angreifen, könnten weitere Untersuchungen benötigen, um ihre Sicherheit in Bezug auf Herzkrankheiten zu bewerten.
Replikation vorheriger Studien
Die aktuelle Forschung validierte Ergebnisse früherer Studien, die ebenfalls bestimmte Gene und Proteine mit KHK verbanden. Viele der gleichen Ziele wurden gefunden, was zeigt, dass die verwendeten Methoden robust waren. Diese Konsistenz über Studien hinweg verstärkt die Zuverlässigkeit dieser Ergebnisse.
Risiken und Sicherheitsbedenken
Einige Proteine, die Ziele für bestimmte Medikamente sind, könnten zu einem erhöhten Risiko für Herzkrankheiten führen. Zum Beispiel ist ein Protein, das mit einem erhöhten Risiko für Herzkrankheiten verbunden ist, CXCR4. Diese Erkenntnis weckt Bedenken hinsichtlich der Langzeitanwendung von Medikamenten, die dieses Protein hemmen, da sie unbeabsichtigte negative Auswirkungen auf die Herzgesundheit haben könnten.
Analyse der Biopathways
Zusätzlich zur Identifizierung spezifischer Ziele untersuchte die Forschung, ob diese Gene und Proteine Teil grösserer biologischer Wege waren, die bekannt dafür sind, die Herzkrankheit zu beeinflussen. Viele der Ergebnisse standen im Zusammenhang mit Prozessen wie Lipidstoffwechsel und Entzündung, die wichtig sind, um zu verstehen, wie Herzkrankheiten entstehen.
Einschränkungen und zukünftige Richtungen
Obwohl die Studie viele Stärken hat, wie die grosse Stichprobengrösse, gibt es auch Einschränkungen. Die meisten Teilnehmer waren europäischer Abstammung, daher ist weitere Forschung nötig, um zu sehen, ob die Ergebnisse auf vielfältigere Populationen anwendbar sind. Da die Studie sich auf genetische Daten konzentrierte, ist weitere Arbeit nötig, um besser zu verstehen, wie Veränderungen in der Genexpression die tatsächlichen Proteinspiegel und deren Rolle bei Herzkrankheiten beeinflussen.
Fazit
Die umfassende Analyse von Genen und Proteinen, die mit koronaren Herzkrankheiten in Verbindung stehen, hat zur Identifizierung zahlreicher Ziele geführt, von denen einige mit bestehenden Medikamenten verknüpft werden können. Diese Arbeit hebt nicht nur potenzielle Wege für neue Behandlungen hervor, sondern betont auch die Notwendigkeit einer sorgfältigen Berücksichtigung der Arzneimittelsicherheit, insbesondere bei bestehenden Medikationen, die die Herzgesundheit beeinflussen könnten. Weiterführende Forschung in diesem Bereich könnte zu verbesserten Präventions- und Behandlungsstrategien für koronare Herzkrankheiten führen.
Titel: Transcriptome- and proteome-wide Mendelian randomization to prioritize therapeutic targets for coronary heart disease
Zusammenfassung: Despite widespread use of drugs targeting traditional cardiovascular risk factors such as lipids and blood pressure, a high burden of coronary heart disease (CHD) remains, hence novel therapeutics are needed for people who harbor residual risk. Using transcriptomic and proteomic data to instrument 15,527 genes or proteins, we conducted systematic cis-Mendelian randomization (MR) and conditional colocalization analyses with a genetic meta-analysis involving nearly 300,000 CHD cases. We identified 567 targets with putative causal relevance to CHD, of which 69 were not identified in previous genetic discovery or MR studies and were the sole causal signal in that genomic region. To aid translation of our findings, we annotated results with up-to-date information on drugs acting on these targets. Our results revealed opportunities for drug repurposing and development prioritization. For example, we provide evidence that cilostazol, a drug that targets PDE3A and is currently used for claudication, could be repurposed for prevention of CHD.
Autoren: Adam S Butterworth, L. Gaziano, E. Allara, C. Giambartolomei, D. Stacey, J. H. Zhao, H. Dashti, T. Jiang, S. C. Ritchie, B. Ferolito, D. Rasooly, G. M. Peloso, E. Di Angelantonio, E. Wheeler, M. Pietzner, T. L. Assimes, P. W. Wilson, K. Cho, K. Aragam, S. Burgess, J. Danesh, C. Langenberg, J. P. Casas, J. M. Gaziano, A. C. Pereira
Letzte Aktualisierung: 2024-06-28 00:00:00
Sprache: English
Quell-URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.06.27.24309406
Quell-PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.06.27.24309406.full.pdf
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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