Neue Erkenntnisse zu MicroRNAs und der Prognose von Leberkrebs

Primärer Leberkrebs ist eine der Hauptursachen für Krebssterblichkeit weltweit. Die häufigste Art von primärem Leberkrebs ist das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Die Überlebenschancen bei HCC hängen grösstenteils davon ab, wie fortgeschritten der Krebs ist, wie gut die Leber funktioniert und wie der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten ist. Für die, die operiert werden können, liegt die fünfjährige Überlebensrate möglicherweise über 50%. Allerdings sinkt diese Zahl bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien von HCC auf weniger als 5%. Das liegt daran, dass es nur begrenzte wirksame Behandlungsoptionen gibt, besonders wenn der Krebs weit fortgeschritten ist. In solchen Fällen können die üblichen Behandlungen das Überleben nur um weniger als zwei Jahre verlängern.

Forscher haben viele Studien durchgeführt, um die Ursachen von HCC zu finden. Sie haben genetische Veränderungen und andere Faktoren untersucht, aber viele Aspekte, wie HCC entsteht, sind immer noch nicht vollständig bekannt. Mehr über die molekularen Prozesse, die an HCC beteiligt sind, zu erfahren, könnte helfen, bessere Behandlungen zu finden.

#Rolle der Mikro-RNAs im Krebs

Mikro-RNAs (MiRNAs) sind kleine Stücke RNA, die bei der Regulierung von Genen eine Rolle spielen. Menschen haben ungefähr 2000 verschiedene miRNAs, und jede kann die Aktivität vieler Gene beeinflussen. Man schätzt, dass miRNAs etwa 60% der Gene steuern, die Proteine produzieren. Bei vielen Krebserkrankungen sind die Spiegel bestimmter miRNAs nicht normal, was sie für Forscher interessant macht, die nach Markern suchen, um Krebs zu diagnostizieren oder zu behandeln. Obwohl einige Studien spezifische miRNAs bei HCC untersucht haben, gibt es immer noch begrenzte umfassende Forschung zum Gesamtzusammenhang von miRNAs mit der Prognose von HCC und den Wegen, die sie beeinflussen.

Diese Arbeit zielte darauf ab, miRNAs zu identifizieren, die in HCC im Vergleich zu normalem Lebergewebe unterschiedliche Spiegel aufweisen, und zu sehen, wie sich diese Spiegel auf die Patientenergebnisse beziehen. Durch die Verwendung von bioinformatischen Techniken und die Analyse klinischer Daten bestätigten die Forscher bekannte Zusammenhänge, fanden neue miRNAs und schlugen vor, wie diese miRNAs im Körper wirken könnten.

#Methoden, die in der Studie verwendet wurden

#Analyse der differentiellen Expression

Um miRNAs zu finden, die in HCC anders exprimiert werden als im normalen Lebergewebe, stützten sich die Forscher auf Daten und nicht nur auf bestehende Studien. Sie verwendeten die OncoMir Cancer Database, die Informationen zur miRNA-Expression bei Leberkrebs enthält. Die Datenbank enthält Daten von 426 Proben, darunter 375 von HCC-Patienten und 51 von gesundem Lebergewebe. Die Forscher verwendeten statistische Tests, um miRNAs zu identifizieren, die in HCC mindestens doppelt so aktiv oder weniger aktiv waren als im normalen Lebergewebe.

#Untersuchung der Überlebensraten

Als Nächstes schauten sich die Forscher die identifizierten miRNAs an und prüften ihren Zusammenhang mit den Überlebensraten der Patienten. Sie nutzten einen weiteren Datensatz aus dem Cancer Genome Atlas, der Patienten enthielt, die nur operiert wurden und keine anderen Behandlungen erhalten hatten. Die Patienten wurden in Gruppen basierend auf hoher oder niedriger miRNA-Expression eingeteilt. Der Fokus lag auf dem Gesamtüberleben, indem die beiden Gruppen statistisch verglichen wurden.

#Erstellung einer prognostischen miRNA-Signatur

Aus den miRNAs, die einen signifikanten Zusammenhang mit dem Überleben der Patienten zeigten, erstellten die Forscher eine Signatur, um die Patientenergebnisse vorherzusagen. Dabei wählten sie spezifische Optionen in der verwendeten Software aus und verglichen verschiedene Patientengruppen basierend auf dieser Signatur.

#Analyse der Wege

Die Forscher untersuchten auch die Wege, die von den Zielgenen dieser miRNAs betroffen sind. Sie identifizierten, welche Gene die miRNAs anvisieren, und untersuchten dann diese Wege weiter, wobei der Fokus auf denjenigen lag, die für HCC relevant sind.

#Auswahl der richtigen miRNAs

Die Forscher mussten entscheiden, welche Formen der miRNAs sie in ihrer Analyse verwenden wollten, da jede miRNA in zwei Formen existieren kann. Sie wählten die vorherrschende Form basierend auf Daten aus einer anderen Datenbank aus und schlossen Formen aus, die nicht durch experimentelle Beweise unterstützt wurden.

#Identifizierung der Zielgene

Um die Wege zu analysieren, benötigten die Forscher eine Datenbank, die Informationen über miRNA-Zielgen-Interaktionen hatte. Sie verwendeten die MirTarBase, die viele validierte Interaktionen enthält. Nachdem sie eine Liste der Zielgene für die ausgewählten miRNAs abgerufen hatten, filterten sie diese Liste, um sicherzustellen, dass die Gene relevant und durch experimentelle Beweise unterstützt waren.

#Durchführung einer funktionalen Analyse

Die Forscher verwendeten ein weiteres Tool, um die Funktionen der identifizierten Gene zu analysieren. Sie betrachteten verschiedene Wege, wobei der Fokus auf denjenigen lag, die mit HCC und anderen Krebsarten verbunden sind. Sie verwendeten statistische Methoden, um zu prüfen, ob die Wege mehr Zielgene hatten, als es zufällig zu erwarten wäre.

#Validierung der Ergebnisse

Um ihre Ergebnisse zu bestätigen, verglichen die Forscher ihre Befunde mit einem anderen Tool. Obwohl die Ergebnisse beider Analysen ähnlich waren, identifizierte das zweite Tool mehr Wege, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise weniger streng in seinen Kriterien war.

#Auffinden direkter Interaktionen mit Krebsgenen

Zum Schluss prüften die Forscher direkte Interaktionen zwischen den miRNAs und bekannten krebsverursachenden Genen. Indem sie ihre Liste der Zielgene mit Krebsdrivergenen aus früheren Studien verglichen, fanden sie mehrere Überschneidungen.

#Wichtige Ergebnisse

#Differenziell exprimierte miRNAs

Die Forscher identifizierten 106 miRNAs, die in HCC im Vergleich zu gesundem Lebergewebe unterschiedlich exprimiert wurden. Davon hatten 59 eine signifikante Veränderung, wobei einige in HCC viel höher oder niedriger waren. Sie fanden 10 dieser miRNAs, die eine klare Verbindung zum Überleben der Patienten hatten. Die meisten der miRNAs, die in HCC höher waren, waren mit schlechteren Ergebnissen verbunden, während mehrere, die niedriger waren, mit besseren Ergebnissen verknüpft waren.

#Prognostische Signatur

In Anbetracht der Ergebnisse erstellte das Team eine 9-miRNA-Signatur, die vorhersagen konnte, wie lange Patienten nach der Behandlung überleben würden. Diese Signatur zeigte durchweg Ergebnisse in verschiedenen Patientengruppen und -typen. Sie beobachteten, dass die miRNAs, die mit schlechterem Überleben verbunden waren, möglicherweise Krebs fördern, während jene, die mit besserem Überleben verknüpft waren, dabei helfen könnten, ihn zu unterdrücken.

#Funktionale Wege der miRNA-zielgerichteten Gene

Die Forscher fanden heraus, dass die Zielgene für die hochregulierten miRNAs in mehreren Wegen involviert sind, darunter einer, der mit dem Zellzyklus zusammenhängt. Für die herunterregulierten miRNAs identifizierten sie viele Wege, die mit verschiedenen Krebsarten verbunden sind, einschliesslich spezifischer Wege, die mit Leberkrebs zu tun haben.

#Implikationen für zukünftige Forschung

Die Studie hat neue Einblicke in die Rolle von miRNAs bei HCC und ihr Potenzial als Werkzeuge zur Vorhersage der Patientenergebnisse gegeben. Eine robuste Verbindung zwischen der miRNA-Expression und dem Überleben der Patienten hebt die Bedeutung dieser Moleküle im Krebsverhalten hervor. Darüber hinaus bietet die Möglichkeit, einige miRNAs in Blutproben nachzuweisen, eine Chance für eine weniger invasive Überwachung der Patienten.

Die Ergebnisse stimmen auch mit früheren Studien überein, die gezeigt haben, dass spezifische miRNAs eine Rolle bei der Förderung oder Hemmung von Leberkrebs spielen. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um zu erkunden, wie diese miRNAs in verschiedenen Stadien des Krebses wirken und um ihre Wirksamkeit in klinischen Anwendungen zu bestätigen.

#Fazit

Zusammenfassend haben Forscher eine neun-miRNA-Signatur identifiziert, die die Patientenergebnisse beim hepatozellulären Karzinom vorhersagt. Diese Signatur könnte helfen, personalisiertere Behandlungspläne für Patienten auf Basis ihrer spezifischen miRNA-Profile zu entwickeln. Diese Studie öffnet neue Türen für die Verwendung von miRNAs in klinischen Praktiken als Biomarker für Leberkrebs, was potenziell zu einer besseren Behandlung dieser ernsten Erkrankung führen könnte.