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Untersuchung der Rolle von Fluoxetin bei der Behandlung von COVID-19

Fluoxetin zeigt bescheidene antivirale Wirkungen gegen COVID-19, ist aber keine primäre Behandlungsoption.

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Während der COVID-19-Pandemie haben sich viele Wissenschaftler darauf konzentriert, bestehende Medikamente zu finden, die die Krankheit erschwinglicher und breiter behandelbar machen könnten. Zu Beginn der Pandemie gab es grosses Interesse an der Wiederverwendung bereits genehmigter kleiner Molekülmedikamente. Allerdings haben nur wenige signifikante Erfolge in klinischen Tests gezeigt. Eine der wenigen Ausnahmen war Dexamethason, das schweren COVID-19-Fällen half. In den letzten vier Jahren wurden mehrere antivirale Medikamente genehmigt, aber die sind oft sehr teuer und nicht leicht zugänglich. Das aktuell effektivste kleine Molekülmedikament ist ritonavir-unterstütztes Nirmatrelvir, dessen Kosten bis zu $500 pro Behandlungszyklus betragen können. Es hat auch einige Nebenwirkungen und kann mit anderen Medikamenten interagieren. Ein weiteres Antiviral, Molnupiravir, wirft Bedenken auf, weil es potenziell neue Virusvarianten erzeugen könnte. Daher besteht weiterhin ein grosser Bedarf an effektiven, erschwinglichen und zugänglichen Behandlungen für frühe COVID-19-Fälle.

Die Rolle der SSRIs

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind eine verbreitete Art von Antidepressiva. Sie sind in vielen Ländern weit verbreitet und erschwinglich. Berichten zufolge nehmen in manchen Gegenden über 10 % der Erwachsenen SSRIs. Zu Beginn der Pandemie deuteten einige Studien darauf hin, dass Patienten, die Fluoxetin (ein SSRI) einnahmen, geringere Chancen hatten, an COVID-19 zu sterben. Weitere Forschungen stützten dieses Ergebnis und deuteten darauf hin, dass SSRIs möglicherweise einige präventive Vorteile bieten könnten. Ein anderes SSRI, Fluvoxamin, wurde ebenfalls betrachtet, aber nicht in ambulanten Studien für Fluoxetin getestet.

Die Art und Weise, wie SSRIs wirken sollen, besteht darin, ein bestimmtes Enzym zu blockieren, das stört, wie Viren innerhalb von Zellen agieren. Während viele Medikamente diese Fähigkeit besitzen, wurde festgestellt, dass Fluoxetin die stärkste Wirkung hat und zudem gut verträglich ist. Labortests zeigten, dass Fluoxetin gegen das SARS-CoV-2-Virus in Dosen, die typischerweise zur Behandlung von Depressionen verwendet werden, wirken könnte. Berechnungen deuteten darauf hin, dass eine tägliche Einnahme von 40 mg Fluoxetin für viele Patienten effektiv wäre.

Herausforderung bei der Durchführung von Studien

Im Laufe der Pandemie wurde es schwieriger, Studien durchzuführen, die testen, ob Medikamente Hospitalisierungen oder Sterblichkeit bei COVID-19-Patienten verhindern können. Die Zahl der Patienten, die schwer erkranken, ist jetzt sehr niedrig, was es schwierig macht, genügend Daten zu sammeln, um die Wirksamkeit von Medikamenten mit bescheidenen antiviralen Fähigkeiten, wie Fluoxetin, zu unterstützen. Daher untersuchen die Forscher, wie gut diese Medikamente dabei helfen, das Virus aus dem Körper zu beseitigen, als neuen Weg, ihre Wirksamkeit zu bewerten.

Überblick über die PLATCOV-Studie

Die PLATCOV-Studie ist darauf ausgelegt, die Wirksamkeit antiviraler Behandlungen bei frühen COVID-19-Fällen schnell zu bewerten. Es handelt sich um eine grosse, laufende Studie an Standorten in Thailand, Brasilien, Pakistan und Laos. Die Studie umfasst mehrere potenzielle antivirale Behandlungen, die je nach Leistung hinzugefügt oder entfernt werden.

Ursprünglich wurden Medikamente wie Ivermectin, Favipiravir und Remdesivir getestet, aber sie wurden später aufgrund schlechter Leistung entfernt. Neue Behandlungen, einschliesslich Fluoxetin, wurden ebenfalls eingeführt. Der Hauptfokus der Studie liegt darin, Fluoxetin mit keiner Behandlung zu vergleichen und zu sehen, wie es im Vergleich zu anderen antiviralen Interventionen abschneidet.

Studiendesign

Die PLATCOV-Studie umfasst Erwachsene im Alter von 18 bis 50 Jahren mit frühen COVID-19-Symptomen. Die Kandidaten müssen gesund sein, nicht schwanger und müssen ihre informierte Zustimmung geben. Patienten werden mithilfe von Schnell-Antigentests oder PCR-Tests auf das Virus getestet. Diejenigen, die die Gesundheitskriterien nicht erfüllen oder andere antivirale Medikamente einnehmen, werden ausgeschlossen.

Während Patienten auf einer Studienstation aufgenommen werden können, werden viele als ambulante Patienten behandelt. Jeder erhält eine standardmässige unterstützende Versorgung. Die Studie ist offen, was bedeutet, dass die Teilnehmer wissen, welche Behandlung sie erhalten, aber die Virusmessungen ohne Kenntnis der Behandlungszuweisungen durchgeführt werden. Das Ziel ist es, eine klarere Sicht darauf zu bekommen, wie gut die Medikamente wirken.

Patienten in der Fluoxetingruppe nahmen 40 mg täglich über sieben Tage ein, während eine andere Gruppe überhaupt keine Behandlung erhielt. Die Forscher entnahmen dann Proben von den Patienten, um zu verfolgen, wie schnell das Virus aus ihren Körpern beseitigt wurde.

Ergebnisse der Studie

Das Hauptziel der Studie ist zu sehen, wie schnell das Virus aus dem Körper verschwinden kann. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten, dass Fluoxetin zu einer um 15 % schnelleren Rate der Virusbeseitigung im Vergleich zu denjenigen führte, die keine Behandlung erhielten. Dies war jedoch weniger als die Schwelle, die notwendig wäre, um es in einem tatsächlichen Behandlungsszenario als effektiv zu betrachten.

Die Fluoxetin-Behandlung zeigte eine höhere Virusbeseitigungsrate als Medikamente, die zuvor als ohne positiven Effekt berichtet wurden, wie Ivermectin und Favipiravir, aber es war niedriger im Vergleich zu anderen bewährten Antiviralen. Effektivere Behandlungen wie ritonavir-unterstütztes Nirmatrelvir zeigten eine viel grössere Fähigkeit, das Virus zu beseitigen, aber sie bringen auch erhebliche Nachteile wie Kosten und Nebenwirkungen mit sich.

Klinische Ergebnisse

In Bezug auf die Gesundheit der Patienten wurden in beiden Gruppen, sowohl bei Fluoxetin als auch bei der Gruppe ohne Behandlung, keine schweren Nebenwirkungen oder schweren Erkrankungen berichtet. Obwohl es keine signifikanten Unterschiede in der Zeit gab, die es brauchte, um sich besser zu fühlen oder das Fieber zu senken, bemerkte die Studie, dass Fluoxetin Müdigkeit verursachte.

Einschränkungen der Studie

Die Studie hat ihre Einschränkungen. Zum einen war sie offen, was die Art und Weise beeinflussen könnte, wie die Teilnehmer ihre Symptome berichteten. Die Variabilität der Ergebnisse ist ebenfalls beträchtlich, und es gibt noch Unsicherheiten darüber, wie gut Fluoxetin in den untersuchten Dosen wirkt. Ausserdem war es nicht möglich zu bestimmen, ob andere ähnliche Medikamente ebenfalls so effektiv wirken würden.

Fazit

Fluoxetin zeigt zwar einige antivirale Aktivitäten gegen COVID-19, aber diese sind bescheiden im Vergleich zu den effektivsten Antiviren, die heute zur Verfügung stehen. Während es die Rate, mit der das Virus beseitigt wurde, leicht erhöhte, könnte dies nicht ausreichen, um seine Verwendung als Erstbehandlung zu rechtfertigen, da bessere Optionen verfügbar sind. Zukünftig könnte Fluoxetin eine Rolle bei der Prävention von COVID-19 oder der Unterstützung von Hochrisikopatienten spielen, die keinen Zugang zu anderen Behandlungen haben.

Da sich die Pandemie weiterhin entwickelt, wird die Verwendung von Methoden wie der in der PLATCOV-Studie zur Bewertung der Auswirkungen antiviraler Medikamente wahrscheinlich häufiger werden. Studien, die messen, wie schnell ein Virus beseitigt wird, können bedeutende Informationen liefern, ohne grosse Stichproben zu benötigen, insbesondere da die Hospitalisierungen wegen COVID-19 zurückgehen.

Eine effektive Behandlung für COVID-19 bleibt entscheidend, und während Fluoxetin vielleicht nicht als primäre Option dient, zeigt es die Bedeutung, bestehende Medikamente zu überprüfen, um potenzielle Lösungen für aufkommende Gesundheitskrisen zu finden.

Originalquelle

Titel: Antiviral efficacy of fluoxetine in early symptomatic COVID-19: an open-label, randomised, controlled, adaptive platform trial (PLATCOV)

Zusammenfassung: BackgroundThe selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) fluoxetine and fluvoxamine were repurposed for the treatment of early COVID-19 based on their antiviral activity in vitro, and observational and clinical trial evidence suggesting they prevented progression to severe disease. However, these SSRIs have not been recommended in guidelines and their antiviral activity in vivo has not been characterised. MethodsPLATCOV is an open-label, multicentre, phase 2, randomised, controlled, adaptive pharmacometric platform trial running in Thailand, Brazil, Pakistan, and Laos. We recruited low-risk adult outpatients aged 18-50 with early symptomatic COVID-19 (symptoms 2 days follow-up). The viral clearance rate was estimated under a Bayesian hierarchical linear model fitted to the log10 viral densities in standardised duplicate oropharyngeal swab eluates taken daily over one week (18 measurements per patient). This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT05041907). FindingsBetween 5 April 2022 and 8 May 2023 271 patients were concurrently randomised to either fluoxetine (n=120) or no study drug (n=151). Fluoxetine was well tolerated and accelerated the rate of viral clearance relative to the no study drug arm by 15% (95% credible interval (CrI): 2% to 34%). In a pooled meta-analysis including all unblinded patients the antiviral activity of fluoxetine was substantially less than ritonavir-boosted nirmatrelvir-85% increase in rate of viral clearance (95% CrI: 61 to 112%); and less than remdesivir 35% (14 to 59%), molnupiravir 37% (18 to 60%), and casirivimab/imdevimab 29% (10 to 48%). InterpretationFluoxetine has in vivo antiviral activity against SARS-CoV-2. Although the level of antiviral efficacy is substantially less than with other currently available antiviral drugs, fluoxetine might still be useful in prophylaxis where less antiviral effect is required. FundingWellcome Trust Grant ref: 223195/Z/21/Z through the COVID-19 Therapeutics Accelerator. Evidence before this studyThe SSRIs fluoxetine and fluvoxamine have been proposed as COVID-19 therapeutics based initially on observational, randomised trial and in vitro evidence. The observational reports suggested that patients taking SSRIs had a reduced probability of developing severe COVID-19 and dying. We searched PubMed and EMBASE for studies in English up until the 30th November 2023 using the search terms "fluoxetine", "fluvoxamine" and "COVID-19" with the search restricted to randomised controlled trials (RCTs). Eight outpatient fluvoxamine RCTs were identified. There were no fluoxetine RCTs in outpatients. A meta-analysis of available RCTs is compatible with a moderate reduction in hospitalisation and death in COVID-19 patients with an estimated risk ratio of 0.80 (95% CI: 0.62,1.01). Added value of the studyWe showed that in early COVID-19 illness the SSRI fluoxetine has weak antiviral activity in vivo. This activity is substantially less than other available antivirals such as ritonavir-boosted nirmatrelvir and molnupiravir. The pharmacometric approach described here provides a quantitative measure of in vivo antiviral effects with tractable sample sizes. Implications of available evidenceFluoxetine has weak in vivo antiviral activity in early COVID-19. This is insufficient for treatment but, as less antiviral activity is required to prevent an infection, fluoxetine could still be beneficial in prophylaxis.

Autoren: William Henry Keith Schilling, P. Jittamala, S. Boyd, J. A. Watson, T. Ngamprasertchai, T. Siripoon, V. Luvira, E. M. Batty, P. Wongnak, L. M. Esper, P. J. Almeida, C. Cruz, F. R. Ascencao, R. S. Aguiar, N. K. Ghanchi, J. J. Callery, S. Singh, V. Kruabkontho, T. Ngernseng, J. Tubprasert, W. Madmanee, K. Suwannasin, A. Promsongsil, B. Hanboonkunupakarn, K. Poovorawan, M. Potaporn, A. Srisubat, B. Loharjun, W. R. Taylor, F. N. Qamar, A. M. Kazi, M. A. Beg, D. Chommanam, S. Vidhamaly, K. Chotivanich, M. Imwong, S. Pukrittayakamee, A. M. Dondorp, N. P. Day, M. Teixeira

Letzte Aktualisierung: 2024-01-18 00:00:00

Sprache: English

Quell-URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.01.16.24301337

Quell-PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.01.16.24301337.full.pdf

Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Änderungen: Diese Zusammenfassung wurde mit Unterstützung von AI erstellt und kann Ungenauigkeiten enthalten. Genaue Informationen entnehmen Sie bitte den hier verlinkten Originaldokumenten.

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