Stammzellen und Enhancer für die Gesundheit des Magen-Darm-Trakts

Der Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) spielt eine wichtige Rolle in unserem Körper. Er ist dafür zuständig, Nahrung zu verdauen, Nährstoffe aufzunehmen und uns vor schädlichen Mikroorganismen zu schützen. Dieses komplexe System hat viele verschiedene Zelltypen, von denen jeder seine spezifische Funktion hat. Unter diesen Zellen machen Enterozyten etwa 90% aus und nehmen Nährstoffe und Wasser effektiv auf. Becherzellen produzieren Schleim zur Schmierung, während enteroendokrine Zellen Hormone freisetzen, die den Appetit und die Verdauung regulieren. Tuft-Zellen reagieren auf verschiedene Signale wie Infektionen und niedrige Sauerstoffwerte. Im unteren Teil des Dünndarms gibt es Stammzellen, die ständig verlorene Zellen ersetzen.

#Stammzellen im GI-Trakt

Stammzellen im GI-Epithel sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Dünndarmwand. Es gibt zwei Haupttypen von Stammzellen. Eine Art nennt sich Lgr5-expressive Krypthaubenzellen (CBC), die aktiv teilen. Die andere Art, bekannt als Bmi-expressive "+4"-Zellen, teilt sich langsamer. Interessanterweise können diese Zellen ihre Funktion ändern, um die Regeneration zu unterstützen. Im Dünndarm erzeugen Stammzellen transit-amplifying Zellen, die sich teilen und sich zu verschiedenen Zelltypen entwickeln, während sie zur Oberfläche wandern.

Paneth-Zellen, die auch an der Basis des Dünndarms zu finden sind, sind wichtig für den Schutz des Körpers vor Mikroben. Sie setzen antimikrobielle Substanzen frei und helfen, das Gleichgewicht der Darmumgebung aufrechtzuerhalten, indem sie Signale ausschütten, die die Gesundheit der Stammzellen unterstützen.

#Regulation des Verhaltens von Krypthauserzellen

Das Verhalten der Zellen in den Darmkrypten wird durch verschiedene Signale kontrolliert. Einer der wichtigsten Signalwege heisst Wnt/β-Catenin-Signalweg. Dieser Weg hilft, das Gleichgewicht zwischen Zellwachstum und Differenzierung aufrechtzuerhalten. Wenn Wnt-Liganden an ihre Rezeptoren binden, reichert sich ein Protein namens β-Catenin an und wandert in den Zellkern. Dort arbeitet es mit anderen Proteinen zusammen, um eine Gruppe von Zielgenen zu aktivieren, die an Zellwachstum und -teilung beteiligt sind. Wenn die Wnt-Signalisierung niedrig ist, kann das zu weniger Stammzellen und einer schnelleren Alterung der Darmschleimhaut führen.

Wenn Menschen älter werden, können die Signale von Wnt abnehmen, was zu langsamerem Zellwachstum und weniger Stammzellen führt. Darüber hinaus ist dieser Signalweg wichtig für die ordnungsgemässe Funktion von Paneth-Zellen und anderen sekretorischen Zellen. Ein Ungleichgewicht in dieser Signalgebung kann zum Verlust von Stammzellen und einer verminderten Darmfunktion führen.

#Wnt-Signalisierung und Krebs

Eine abnormale Aktivierung des Wnt-Weges wird mit mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht, insbesondere mit kolorektalem Krebs. Ein wichtiger Faktor ist eine Mutation in einem Gen namens APC, das normalerweise β-Catenin kontrolliert. Wenn APC mutiert ist, können die β-Catenin-Spiegel steigen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führt. Überraschenderweise gibt es nicht viele gezielte Therapien, die diesen Weg in der Krebsbehandlung speziell anvisieren, trotz seiner Bedeutung für die Entwicklung von kolorektalem Krebs.

Forscher sind an der transkriptionalen Aktivität von β-Catenin und deren Regulierung im Krebs interessiert. Das Verständnis dieser Prozesse kann helfen, neue Behandlungen für kolorektalen Krebs zu entwickeln.

#Enhancer und Genregulation

Enhancer sind DNA-Elemente, die die Expression von Genen während der Entwicklung regulieren. Aktive Enhancer sind oft mit spezifischen Proteinen, den Transkriptionsfaktoren, verbunden und sind durch bestimmte chemische Veränderungen an der DNA gekennzeichnet. Veränderungen in diesen Enhancer-Bereichen können zu einer Fehlregulation der Genexpression führen, was potenziell Entwicklungsprobleme oder Krebs verursachen kann.

Obwohl viele mögliche Enhancer identifiziert wurden, wurden nur wenige funktional untersucht. Der richtige Betrieb wichtiger Gene in verschiedenen Zelltypen wird oft durch diese Enhancer gesteuert.

#Identifizierung eines neuen Enhancers

Forscher fanden einen neuen Enhancer für das Ctnnb1-Gen, das für β-Catenin kodiert. Dieser Enhancer, genannt ieCtnnb1, ist im Dünn- und Dickdarm aktiv. Wenn dieser Enhancer entfernt wird, verlangsamt sich der Zellumsatz im Darm und hat Auswirkungen sowohl auf normale als auch auf krebsartige Bedingungen. Bei Menschen gibt es eine Variante in der ieCTNNB1-Region, die mit den β-Catenin-Spiegeln im Darm korreliert. Die Aktivität von ieCTNNB1 ist in Geweben mit kolorektalem Krebs höher im Vergleich zu normalen Geweben und steht im Zusammenhang mit der Expression von β-Catenin.

#Experimente mit dem Enhancer

Um die Auswirkungen des ieCtnnb1-Enhancers zu untersuchen, haben Wissenschaftler Mäuse erstellt, die ein Reporter-Gen ausdrücken, das von diesem Enhancer gesteuert wird. Diese Mäuse zeigten, dass ieCtnnb1 am aktivsten an der Basis der Dünndarmkrypten und im gesamten Dickdarm ist. Der Verlust dieses Enhancers verlangsamte den Zellumsatz im Darm unter normalen und krebsartigen Bedingungen.

Durch verschiedene Techniken bestätigten die Forscher, dass dieser Enhancer wichtig für die Transkription von β-Catenin in Darmzellen ist. Als sie den ieCtnnb1-Enhancer ausschalteten, gab es einen signifikanten Rückgang der β-Catenin-Spiegel in den Krypten des Dünn- und Dickdarms.

#Auswirkungen des Verlusts von ieCtnnb1

Das Fehlen von ieCtnnb1 beeinflusst die allgemeine Gesundheit der Darmschleimhaut. Es führt zu einem Rückgang der Paneth-Zellen, die wichtig für den Schutz vor Krankheitserregern sind. Darüber hinaus behindert es die Proliferation von Vorläuferzellen, was die gesamte Funktion des Darmepthels beeinträchtigt. Die Expression von Genen, die wichtig für sekretorische Funktionen sind, nimmt ebenfalls ab, während die, die mit der Funktion von absorbierenden Zellen in Verbindung stehen, tendenziell zunehmen.

#Tumorentwicklung bei Mäusen

Um zu untersuchen, ob der Verlust von ieCtnnb1 die Krebsentwicklung beeinflusst, kreuzten die Forscher Mäuse, die kein ieCtnnb1 hatten, mit einer Linie, die bekannt dafür ist, spontan Darmtumoren zu entwickeln. Die resultierenden Mäuse hatten eine längere Überlebensdauer und wiesen weniger Tumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe auf. Ausserdem glichen die Tumoren, die sich bei diesen Mäusen entwickelten, normalem Darmgewebe viel mehr.

#Menschliche Implikationen

Die Forscher wollten herausfinden, ob Menschen auch einen ähnlichen Enhancer für das CTNNB1-Gen haben. Sie fanden eine Region, die mit offenem Chromatin und spezifischen Markern assoziiert ist, ähnlich der Mausversion. Sie schufen Reporter-Mäuse, um zu testen, ob diese Region die Genexpression steuert. Diese Experimente unterstützten die Annahme, dass das menschliche ieCTNNB1 die Expression im Darmepithel antreibt.

#Einfluss von CRC auf die Enhancer-Aktivität

Bei Patienten mit kolorektalem Krebs analysierten die Forscher die Aktivität des menschlichen Enhancers. Sie beobachteten, dass der Enhancer in Tumorgeweben aktiver war als in normalen Geweben, was auf einen Zusammenhang zwischen der Aktivität des Enhancers und der Tumorbildung hinweist. Diese Beziehung könnte bei der Entwicklung von Therapien, die diesen Enhancer in der Behandlung von kolorektalem Krebs anvisieren, hilfreich sein.

#Faktoren, die die Enhancer-Aktivität regulieren

Um zu verstehen, wie die Aktivität des Enhancers aufrechterhalten wird, suchten die Forscher nach Proteinen, die an die ieCtnnb1- und ieCTNNB1-Enhancer binden. Sie entdeckten, dass zwei wichtige Proteine, HNF4α und CREB1, entscheidend für die Aktivität dieser Enhancer waren. Knockdown-Experimente zeigten, dass eine Reduzierung dieser Faktoren die Transkription von β-Catenin verringern konnte.

#Fazit

Der Gastrointestinaltrakt hat ein komplexes System von Zellen, die effizient zusammenarbeiten müssen. Stammzellen an der Basis der Darmkrypten erneuern kontinuierlich die Schleimhaut. Der Wnt/β-Catenin-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung dieses Gleichgewichts und der Regulierung des Zellwachstums. Die Entdeckung neuer Enhancer wie ieCtnnb1 gibt Einblicke, wie die Genexpression im Darm kontrolliert wird.

Die Interaktion dieser Enhancer mit Transkriptionsfaktoren wie HNF4α und CREB1 eröffnet neue Wege, um zu verstehen, wie Ausdrucksmuster sowohl zur Gesundheit als auch zur Krankheit, insbesondere bei Krebs, beitragen. Zukünftige Studien werden entscheidend sein, um mehr darüber zu erfahren, wie diese Systeme funktionieren und wie sie für therapeutische Zwecke bei kolorektalem Krebs und anderen Krankheiten angepeilt werden könnten.