Innovative HSV-basierte Impfstrategie zielt auf HIV ab

Der ongoing Kampf gegen das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS), verursacht durch das humane Immunschwächevirus Typ I (HIV-1), ist ein grosses Thema für die globale Gesundheit. Stand 2022 leben etwa 39 Millionen Menschen mit HIV-1. Momentan gibt es keine komplette Heilung oder vorbeugenden Impfstoff für HIV-1-Infektionen. Die Antiretrovirale Therapie (ART) kann das Virus unter Kontrolle halten, aber das Abbrechen von ART führt oft schnell zu einer Rückkehr des Virus im Körper. Deshalb ist es dringend nötig, neue Wege zu finden, um die HIV-Latenz zu bekämpfen.

Eine Strategie, die in Betracht gezogen wird, ist die „Shock and Kill“-Methode. Bei dieser Methode wollen wir die ruhenden HIV-infizierten Zellen (Shock) wecken, damit sie das Virus ausdrücken und dann zur Eliminierung (Kill) angepeilt werden können. Das kann beinhalten, dass das Immunsystem des Körpers, speziell besondere Immunzellen namens zytolytische T-Lymphozyten (CTLs), diese aktivierten Zellen zerstört. Verschiedene Mittel, die helfen können, ruhendes HIV-1 wieder aktiv zu machen, wurden getestet, aber keiner hat sich bisher als ideal für die Anwendung bei Patienten erwiesen.

#Herpes-simplex-Virus (HSV)

Das Herpes-simplex-Virus (HSV) ist ein Virus mit einem grossen DNA-Genom, das viele Proteine produzieren kann. Modifizierte Versionen von HSV wurden in verschiedenen Behandlungen eingesetzt, darunter Gentherapie und onkolytische Virotherapie, die gegen Krebs gerichtet ist. Ein bemerkenswertes Beispiel ist Talimogene laherparepvec (T-VEC), eine HSV-Variante, die zur Behandlung von malignem Melanom zugelassen ist.

Rekombinante HSV-basierte Behandlungen wurden auch auf ihre Fähigkeit getestet, Gene zu übertragen, die helfen können, Infektionskrankheiten zu bekämpfen. Frühere Forschungen zeigten, dass Impfstoffe auf HSV-Basis starke Immunantworten in Tiermodellen stimulieren konnten und einen teilweisen Schutz gegen Virusinfektionen boten. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CTLs, die speziell auf HIV abzielen, helfen können, das Virus zu kontrollieren.

Wichtig ist, dass Studien ergeben haben, dass eine Co-Infektion mit HSV die HIV-Infektion verschlimmern kann, was zu höheren Viruslasten und schnellerem Fortschreiten der Krankheit führt. Einige Forschung deutet darauf hin, dass HSV versteckte HIV-Reservoirs aktivieren kann, was potenziell einen doppelten Nutzen bringen könnte: eine Immunantwort stimulieren und gleichzeitig das ruhende Virus wecken.

#Bifunktionaler HSV-vectored Therapeutischer Impfstoff

Angesichts der Fähigkeit von HSV, Immunantworten hervorzurufen und HIV-Reservoire zu aktivieren, wurde eine neue Strategie vorgeschlagen: ein modifizierter HSV-basierter Impfstoff, der darauf abzielt, HIV zu behandeln. Die Idee ist, eine Version von HSV zu schaffen, die nicht nur verstecktes HIV reaktivieren kann, sondern auch das Immunsystem anregt, eine Reaktion dagegen zu zeigen.

Neueste Experimente haben gezeigt, dass eine Version von HSV, der ein spezifisches Protein (ICP34.5) fehlt, HIV effektiver reaktivieren kann als der Standardstamm. Dieser modifizierte HSV wurde an einer Zelllinie getestet, die ein latentes HIV-Provirus beherbergt. Die Ergebnisse zeigten eine erhöhte Expression von Markern, die mit der HIV-Aktivierung in Zellen, die mit dem modifizierten HSV behandelt wurden, zusammenhängen. Ähnliche Ergebnisse wurden mit anderen Zelllinien beobachtet, die latentes HIV beherbergen.

Zusätzliche Experimente haben gezeigt, dass, wenn der modifizierte HSV mit diesen Zellen interagierte, eine stärkere Immunantwort ausgelöst wurde, insbesondere in Bezug auf bestimmte Proteine, die an der HIV-Replikation beteiligt sind. Durch das Arbeiten über spezifische zelluläre Signalwege erwies sich dieser modifizierte HSV-Konstrukte als effektiver bei der Reaktivierung von HIV als andere Behandlungen.

#Wirkmechanismus

Die Untersuchung, wie der modifizierte HSV HIV reaktivieren kann, zeigte, dass er spezifische Signalwege beeinflusst, die für die HIV-Expression entscheidend sind. Ein interessanter Signalweg ist der IKK-NF-κB-Weg, der eine Rolle bei inflammatorischen Reaktionen und der Regulierung der Genexpression spielt. Der modifizierte HSV schien die Aktivität dieses Signalwegs zu erhöhen, was die Expression von HIV-Genen steigerte.

Der modifizierte HSV interagiert auch mit einem anderen Protein, dem Hitzeschockfaktor 1 (HSF1), der bekannt dafür ist, die Stressreaktion zu regulieren und mit der HIV-Aktivierung in Verbindung gebracht wurde. Diese Interaktion führt zu einer Veränderung der HSF1-Aktivität, was darauf hindeutet, dass der modifizierte HSV auch beeinflussen kann, wie das Immunsystem auf HIV reagiert.

#Tests an Mäusen

Um die Wirksamkeit dieser Strategie zu bewerten, wurden verschiedene Versionen des modifizierten HSV-Impfstoffs an Mäusen getestet. Das Ziel war zu sehen, ob diese Impfstoffe eine starke Immunantwort hervorrufen könnten, insbesondere gegen bestimmte Proteine des SIV-Virus, das dem HIV ähnlich ist. Die Impfstoffe zeigten vielversprechende Ergebnisse bei der Steigerung der Immunantworten, was darauf hinweist, dass sie effektiv das Immunsystem trainieren könnten, um das Virus zu erkennen und zu bekämpfen.

Die beiden experimentellen Gruppen, die die modifizierten Impfstoffe erhielten, zeigten signifikante Zunahmen von Immunzellen, die in der Lage waren, die SIV-Proteine anzugreifen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die modifizierten HSV-basierten Impfstoffe das Immunsystem effektiv trainieren könnten, um HIV zu erkennen und darauf zu reagieren.

#Tests an Makaken

Nach den positiven Ergebnissen in den Mäuse-Studien wurde der Fokus auf die Tests der modifizierten HSV-basierten Impfstoffe an Rhesusmakaken gelegt, die oft als Modell für menschliche Krankheiten verwendet werden. Die Makaken waren mit SIV infiziert und erhielten ART, um das Virus unter Kontrolle zu halten.

Die geimpfte Gruppe erhielt den modifizierten HSV-basierten Impfstoff, während die Kontrollgruppen entweder eine Kochsalzlösung oder einen nicht modifizierten HSV-Impfstoff erhielten. Nach der Impfung überwachten die Forscher die Viruslast im Plasma der Tiere und bewerteten die Immunantworten.

Die Ergebnisse zeigten, dass die mit dem modifizierten HSV-Impfstoff behandelten Makaken erhöhte Immunantworten spezifisch für SIV hatten und eine Verzögerung des viralen Rückfalls nach Absetzen von ART erfuhren. Im Gegensatz dazu erlebten die Kontrollgruppen schnellere Virus-Rückfälle.

Die Studie mass auch die Mengen von integriertem SIV-DNA in den Geweben, um das Potenzial für virale Latenz zu bewerten. Die Gruppe mit dem modifizierten HSV-Impfstoff zeigte signifikante Reduktionen der SIV-DNA-Spiegel im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Das deutet auf einen möglichen Effekt hin, um die Grösse des viralen Reservoirs zu reduzieren.

Insgesamt reaktivierten die modifizierten HSV-basierten Konstrukte nicht nur latentes SIV, sondern förderten auch eine Immunantwort, um das Virus zu kontrollieren.

#Zukünftige Richtungen

Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, gibt es noch Herausforderungen zu überwinden. Die aktuellen Studien umfassten nur eine kleine Anzahl von Makaken, und zukünftige Forschungen müssen mehr Probanden beinhalten, um die Ergebnisse weiter zu validieren. Ausserdem hat der modifizierte HSV-Impfstoff zwar den viralen Rückfall verzögert, aber das Virus nicht vollständig eliminiert, was darauf hindeutet, dass noch mehr Arbeit nötig ist, um das Behandlungsregime zu optimieren.

Das Ziel, eine funktionale Heilung für HIV zu erreichen, bleibt eine Priorität. Die vielversprechenden Ergebnisse aus der Verwendung von modifiziertem HSV geben Einblicke, um bedeutende Fortschritte in Richtung dieses Ziels zu machen. Weitere Untersuchungen zu den Mechanismen hinter diesen Reaktionen sowie grössere Studien könnten zur Entwicklung effektiver Behandlungsstrategien für HIV und verwandte Infektionen beitragen.

#Fazit

Der Kampf gegen AIDS bleibt ein drängendes Problem für die globale Gesundheit. Die Strategie mit dem modifizierten HSV-basierten Impfstoff stellt einen neuartigen Ansatz dar, der nicht nur darauf abzielt, ruhendes HIV zu wecken, sondern auch eine starke Immunantwort hervorzurufen, um das Virus zu bekämpfen. Frühe Studien an Mäusen und Makaken haben gezeigt, dass diese Strategie zu bedeutenden Fortschritten im Streben nach einer effektiven HIV-Behandlung führen könnte. Fortgesetzte Forschung könnte dazu beitragen, diesen Ansatz zu verfeinern und zu einer praktikablen Option für die von HIV betroffenen Menschen zu entwickeln, was dem grösseren Ziel der Beseitigung von AIDS zugutekommt.