乳がん治療における微生物の役割
研究が微生物が乳がんの免疫応答にどう影響するかを探ってるよ。
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乳がんは、特に女性にとって世界中で大きな健康問題なんだ。彼女たちが直面する最も一般的ながんだよ。治療法や回復の可能性は、特定の乳がんの種類によって大きく変わることがある。この種類は、がん細胞の表面にある特定のタンパク質によって認識されることが多いんだ。これらのタンパク質には、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、HER2が含まれてる。このタンパク質の有無が、医者にとってがんを最適に治療する方法を導くんだ。
いろんなタイプの乳がんの中でも、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)っていうのがあって、ちょっと厄介なんだ。これにはその重要な受容体がなくて、より攻撃的な傾向がある。医者はよく化学療法に頼るんだけど、この方法はがんが再発するリスクが高いんだ。ここ10年くらいで、免疫療法という新しい治療法が登場して、状況が変わりつつある。このアプローチは、体の免疫システムががんと戦うのを助けるんだ。驚くことに、TNBCはこの治療に対して強い反応を示して、免疫療法が一部の患者に対して承認されることになった。
でも、問題があるんだ。すべてのTNBC患者が免疫療法によく反応するわけじゃなくて、医者たちは頭を抱えてる。一つの研究が必要なことは、特定の免疫細胞、特にCD8+腫瘍浸潤リンパ球(TIL)が、がんと戦う役割についてもっと調べることだ。これらの免疫細胞は、強い抗がん反応には欠かせないんだ。腫瘍内にCD8+ TILが多ければ多いほど、患者の結果が良くなるんだ。
でも、ちょっとしたひねりがあるよ!腫瘍は免疫細胞にとって厄介な場所になることもあるんだ。腫瘍が生産する特定の物質が、実際に免疫反応を妨げることがあるんだ。たとえば、腫瘍内の糖代謝が高いと生成される乳酸という化学物質が、免疫細胞を抑えてしまうんだ。他にも腫瘍の代謝の変化によって蓄積される代謝物が、TILの活動を抑えることもある。免疫細胞が腫瘍の代謝によってどのように調整されているのかを完全に理解するには、科学者たちは腫瘍の化学環境と免疫の活動をじっくり観察する必要があるんだ。
腫瘍マイクロバイオーム
次は腫瘍マイクロバイオームについて話そう。これは腫瘍内に住んでいる微生物のコミュニティのことだ。私たちの体にいる微生物のほとんどは腸に住んでるけど、腫瘍にも住み着くことがあるんだ。これらの小さな生き物は、腫瘍の行動にいくつかの方法で影響を与えることがあって、がんの成長や治療に影響を与えるかもしれないんだ。
既存の研究では、マイクロバイオームががんの振る舞いに影響を与える可能性があって、炎症や代謝、腫瘍に対する免疫システムの反応の仕方を調整することが示されているんだ。たとえば、大腸がんでは、Fusobacterium nucleatumという特定の細菌が免疫細胞に影響を与えていることがわかっていて、マイクロバイオームが体のがんへの対抗方法に重要な影響を与えることが示されているんだ。
興味深いことに、研究者たちは最近、完全に無菌だと思われていた他のタイプの腫瘍、特に乳腺腫瘍でも微生物を発見したんだ。でも、そこにいる微生物の量は腸内よりずっと少ないんだ。これらの微生物が治療結果や患者の予後に影響を与える可能性があるので、乳腺腫瘍のマイクロバイオームが何をしているのかを理解するのは重要なんだ。
知識の探求
ある研究では、科学者たちはCD8+ TIL、腫瘍マイクロバイオーム、腫瘍の化学成分が乳がん患者に及ぼす相互作用を調べたんだけど、患者を異なる乳がんのタイプに分けることはしなかったんだ。それから、特定の細菌であるStaphylococcusが、どのようにさまざまな乳がんのサブタイプに影響を与えるかを、大きな患者グループで調べることに焦点を絞ったんだ。
彼らは、腫瘍からの細菌が本当に免疫反応に影響を与えているのか、そしてがん治療を改善する新しい方法を見つけられるかを確認しようとしたんだ。そのために、TNBCのマウスモデルを使ったんだ。一部の発見は、乳腺腫瘍のマイクロバイオームが免疫システムが腫瘍にどれだけよく反応するかに重要な役割を果たしていることを示唆しているんだ。
サンプルとデータ収集
これを研究するために、患者から許可を得た乳組織のサンプルを集めたんだ。研究者たちは、いくつかの病院と協力して、包括的な分析のために十分なサンプルを集めたんだ。彼らは腫瘍と健康な組織のサンプルを取り、比較のためにがん細胞が含まれていないことを確認したんだ。調査は地元の倫理委員会の承認を得て、すべてが適切であることを確保したんだ。
組織が集まったら、科学者たちはRNAシーケンシングに取り組んで、これらのサンプル内の遺伝情報を分析したんだ。この分析は、腫瘍でどの遺伝子が活発で、どのようにさまざまな微生物コミュニティがこれらの遺伝子に影響を与えているかを特定するのに役立つんだ。
次に、彼らはRNAスコープ-FISHという方法を使って、組織の中で細菌がどこにいるかを見たんだ。この技術は、腫瘍サンプル内の微生物を直接可視化するために蛍光タグを使用するんだ。結果は、腫瘍細胞全体に散在する細菌を示して、微生物の風景が生き生きとした絵を作り出したんだ。
免疫細胞の関係
マイクロバイオームと免疫細胞の関係をさらに理解するために、研究者たちはCD8+ TILに注目して、彼らの存在がさまざまな細菌タイプとどのように関連しているかを調べたんだ。彼らは、ほとんどの細菌属はTILレベルにあまり影響を与えないように見えたけど、Staphylococcusが免疫活動に良い影響を与えることがわかったんだ。具体的には、Staphylococcusのレベルが高い腫瘍には、腫瘍細胞を攻撃するのに重要なCD8+ T細胞がより活発に存在していたんだ。
代謝物については?
細菌や免疫細胞を研究するだけでなく、研究者たちはがん環境に関与しているかもしれないさまざまな代謝物、つまり体の中で代謝の際に生成される物質を理解したいと考えたんだ。彼らは、無標的メタボロミクスという技術を使って、乳腺腫瘍内で900以上の異なる代謝物を見つけたんだ。
これらの代謝物の中には、健康的な免疫反応に関連するものもあれば、免疫システムを抑制するものもあるんだ。研究者たちは、腫瘍を「ホット」腫瘍(免疫活動が多い)と「コールド」腫瘍(活動が少ない)の2つのグループに分類したんだ。彼らは、これら2つのカテゴリーの代謝物プロファイルに違いがあることを見つけたんだ。
たとえば、特定の脂質や糖代謝に関連する化合物がホット腫瘍に多く見られ、免疫細胞にとってより良い環境を示唆している一方で、コールド代謝物のようなサクシネートやNADHは、TILの活動が低いことに関連していたんだ。
Staphylococcusの役割
研究チームは、Staphylococcusがこれらの代謝物にどのように影響を与えるかに特に興味を持っていたんだ。彼らは、Staphylococcusのレベルが高い腫瘍では、しばしば免疫活動が少ないとされるNADHの量が減少することを発見したんだ。これは、Staphylococcusが腫瘍の代謝物プロファイルを修正することによって免疫反応を強化する役割を果たしている可能性があることを示しているんだ。
マウスモデルへ移行
さらに深く掘り下げるために、研究者たちはマウスモデルに目を向けて、これらの発見が生きた生物にどのように現れるかを見たんだ。彼らは異なる株のStaphylococcus細菌を使って、それが腫瘍の成長に与える影響を観察したんだ。彼らは、Staphylococcus aureusを注入するとTNBCモデルで腫瘍の成長が止まることを発見したんだ。
さらに、この腫瘍抑制効果はCD8+ T細胞の活動に結びついていて、免疫システムが重要な役割を果たしていることがわかったんだ。彼らがマウスのCD8+ T細胞を減少させたとき、細菌の腫瘍抑制効果は消えてしまったんだ。
今後の展望
この研究の結果は、腫瘍マイクロバイオームが免疫細胞や乳がんの代謝物とどのように相互作用するかを理解するための新しい道を開くんだ。Staphylococcusのような一部の細菌が、実際にTILを活性化させて腫瘍環境を修正する可能性があるので、新しい治療法や現在の治療の効果を高める戦略を開発する可能性があるんだ。
今後の研究では、Staphylococcusや他の微生物が治療薬としての可能性を持つかどうかを調べる必要があるんだ。特にTNBCのケースでは、免疫療法への反応を改善したり、個々の患者のマイクロバイオームに基づいてより良い治療法のマーカーになる可能性があるんだ。
結論
要するに、細菌、免疫細胞、代謝物の複雑な相互作用は、乳がん研究の魅力的な道を提供しているんだ。科学者たちがこれらのつながりを解明し続ける中で、私たちはがんとの戦いにおいて隠れた味方を見つけるかもしれないよ。それらは腫瘍内にいる微生物たちなんだから。
だから、研究者たちが答えを追い求める中で、彼らが乳がんとの戦いにおいて、免疫ブースター、微生物、代謝物の正しい組み合わせを見つけられることを願おう。小さな生物がこんなにも大きな影響を持っているなんて、誰が想像しただろうね?
タイトル: Breast tumor microbiome regulates anti-tumor immunity and T cell-associated metabolites
概要: BackgroundBreast cancer, the most common cancer type among women, was recently found to contain a specific tumor microbiome, but its impact on host biology remains unclear. CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are pivotal effectors of anti-tumor immunity that influence cancer prognosis and response to therapy. This study aims to elucidate interactions between CD8+ TILs and the breast tumor microbiome and metabolites, as well as how the breast tumor microbiome may affect the tumor metabolome. MethodsWe investigated the interplay among CD8+ TILs, the tumor microbiome, and the metabolome in a cohort of 46 breast cancer patients with mixed subtypes (Cohort A). We characterized the tumor metabolome by mass spectrometry and CD8+ TILs by immunohistochemistry. Microbiome composition and T cell gene transcript levels were obtained from data from our previous study, which utilized 16S rRNA gene sequencing and a targeted mRNA expression panel. To examine interactions between intratumoral Staphylococcus and specific breast cancer subtypes, we analyzed RNA sequencing data from an independent cohort of 370 breast cancer patients (Cohort B). We explored the functions of the tumor microbiome using mouse models of triple-negative breast cancer (TNBC). ResultsIn tumors from Cohort A, the relative abundance of Staphylococcus positively correlated with the expression of T cell activation genes. The abundances of multiple metabolites exhibited significant correlations with CD8+ TILs, of which NADH, {gamma}-glutamyltryptophan, and {gamma}-glutamylglutamate displayed differential abundance in Staphylococcus-positive versus Staphylococcus-negative breast tumors. In a larger breast cancer cohort (Cohort B), we observed positive correlations between tumoral Staphylococcus and CD8+ TIL activity exclusively in TNBC. Preclinical experiments demonstrated that intratumoral administration of S. aureus, the predominant species of Staphylococcus in human breast tumors, resulted in a depletion of total NAD metabolites, and reduced the growth of TNBC tumors by activating CD8+ TILs. ConclusionsWe identified specific metabolites and microbial taxa associated with CD8+ TILs, delineated interactions between the breast tumor microbiome and metabolome, and demonstrated that intratumoral Staphylococcus influences anti-tumor immunity and TIL-associated metabolites. These findings highlight the role of low-biomass microbes in tumor tissues and provide potential biomarkers and therapeutic agents for breast cancer immunotherapy that merit further investigation.
著者: Chin-Chih Liu, Dennis Grencewicz, Karthik Chakravarthy, Lin Li, Ruth Liepold, Matthew Wolf, Naseer Sangwan, Alice Tzeng, Rebecca Hoyd, Sachin R. Jhawar, Stephen R. Grobmyer, Zahraa Al-Hilli, Andrew P. Sciallis, Daniel Spakowicz, Ying Ni, Charis Eng
最終更新: Nov 2, 2024
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.29.620864
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.29.620864.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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