Fettsäuren und ihre Rolle bei metastasierendem Krebs

Bei Krebs, besonders bei metastasierendem Krebs, breiten sich Tumorzellen von ihrem Ursprungsort in andere Teile des Körpers aus. Dieser Prozess benötigt eine gute Versorgung mit Nährstoffen, um das Tumorwachstum zu unterstützen. Studien deuten darauf hin, dass Fettsäuren, die eine Art Nährstoff sind, eine wichtige Rolle im Wachstum von metastasierenden Tumoren spielen. Forschungen zeigen, dass die Flüssigkeit um lungenspezifische metastasierende Tumoren höhere Werte an Fettsäuren hat als normales Lungengewebe. Diese Fettsäuren helfen den Tumorzellen, ihren Energiebedarf zu decken. Ausserdem könnte eine fettsäurereiche Umgebung die Aktivität bestimmten Immunzellen dämpfen, die gegen Tumore kämpfen.

Es ist jedoch noch unklar, wie diese Fettsäuren in den frühen Phasen der Krebsverbreitung zu den metastasierenden Tumoren in der Lunge gelangen. Die Blutgefässe sind bekannt dafür, Nährstoffe, einschliesslich Fettsäuren, zu den umliegenden Geweben zu transportieren. Die Zellen, die die Blutgefässe auskleiden, bekannt als Endothelzellen, sind dafür verantwortlich, diese Nährstoffe zu liefern. Sie nutzen einen Prozess, der es den Fettsäuren aus dem Blut ermöglicht, durch ihre Schicht zu gelangen und in das umliegende Gewebe einzutreten.

#Schlüsselakteure in der Fettsäurenlieferung

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor B (VEGF-B) und sein Rezeptor (VEGFR1) sind entscheidend für den Transport von Fettsäuren vom Blut in die Gewebe. Anders als andere Wachstumsfaktoren fördert VEGF-B nicht signifikant die Bildung neuer Blutgefässe. Es hat sich jedoch gezeigt, dass es die Ausbreitung von Tumorzellen in der Lunge unterstützt. Die Lunge hat viele Blutgefässe, was sie zu einem wichtigen Ort für die Lieferung von Fettsäuren an Tumore macht.

Der Zielkomplex von Rapamycin bei Säugetieren 1 (mTORC1) ist ein entscheidender Akteur, wie Zellen auf Nährstoffe und Wachstumssignale reagieren. Dieser Komplex hilft, wichtige Zellfunktionen wie den Stoffwechsel zu regulieren. Ein Schlüsselbestandteil von mTORC1 ist Raptor. Wenn Raptor in Endothelzellen fehlt, verringert sich die Fähigkeit der Tumorzellen, in der Lunge zu wachsen.

#Untersuchung von mTORC1 in Endothelzellen

Forscher führten Experimente durch, um die Rolle von mTORC1 in Endothelzellen in Bezug auf metastasierende Tumoren zu verstehen. Sie verwendeten spezielle Mäuse, die es ihnen ermöglichten, Raptor gezielt aus den Endothelzellen zu entfernen. Dieser Verlust von Raptor führte zu einer Abnahme des Fettsäuregehalts in den Endothelzellen und verringerte die Lieferung von Fettsäuren an Tumorzellen. Im Gegensatz dazu führte die Entfernung eines anderen Bestandteils des mTOR-Signalwegs, TSC2, aus den Endothelzellen zu einer Erhöhung sowohl der Fettsäurenlieferung als auch des Tumorwachstums.

Eine weitere Untersuchung der Endothelzellen ohne Raptor zeigte, dass sie Schwierigkeiten mit dem endosomalen Transport hatten, der für den Transport von Fettsäuren über Zellen hinweg wichtig ist. Ein bestimmtes Protein, das an diesem Transport beteiligt ist und Clstn1 genannt wird, war in diesen Raptor-defizienten Zellen weniger aktiv.

#Einfluss der Fettsäurenlieferung auf T-Zellen

Das Vorhandensein von Fettsäuren in Tumoren wurde mit einer verringerten Effektivität der Immunantworten in Verbindung gebracht, insbesondere von T-Zellen, die entscheidende Akteure im Kampf gegen Krebs sind. Als die Forscher T-Zellen aus Tumoren ohne Raptor untersuchten, fanden sie heraus, dass diese Zellen einen geringeren Fettsäuregehalt hatten und eine verbesserte antitumorale Aktivität zeigten. Dies wurde nicht bei T-Zellen aus Tumoren beobachtet, bei denen TSC2 entfernt wurde, was darauf hindeutet, dass die Regulierung der Fettsäurenlieferung entscheidend für die Funktion der T-Zellen ist.

Durch die Verwendung einer Kombination aus einem Medikament, das mTORC1 hemmt (Everolimus), und einer Behandlung, die PD-1, einen Immun-Checkpunkt, anspricht, beobachteten die Forscher eine Abnahme der Fettsäureaufnahme in T-Zellen, was zu verbesserten T-Zell-Reaktionen gegen Tumore führte.

#Verständnis der Fettsäuren-Transportmechanismen

Um zu verstehen, wie Fettsäuren über Endothelzellen transportiert werden, konzentrierten sich die Forscher auf endosomale Strukturen innerhalb dieser Zellen. Die Endosomen sind verantwortlich dafür, Fettsäuren zu sortieren und an ihre Endziele zu leiten. Der Verlust von mTORC1 führte zu einer Abnahme von Rab-Proteinen, die für den endosomalen Transport essentiell sind, was darauf hinweist, dass mTORC1 für den Fettsäuretransport wichtig ist.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass bei Fehlen von Raptor die Endothelzellen reduzierte Clstn1-Spiegel aufwiesen, was eine wichtige Rolle im Transportprozess spielt. Diese Reduktion beeinträchtigte die Bewegung von Fettsäuren über die Endothelschicht in die Tumorumgebung.

#Die breiteren Auswirkungen von Fettsäuren im Tumormikroumfeld

Die Forschungsergebnisse heben die bedeutende Rolle von Fettsäuren im Tumormikroumfeld hervor. Hohe Fettsäurewerte können die Funktion von T-Zellen beeinträchtigen, was zu einer weniger effektiven Immunantwort gegen Tumore führt. Diese Ansammlung von Fettsäuren beeinflusst nicht nur T-Zellen, sondern kann auch andere Komponenten des Immunsystems betreffen, wie dendritische Zellen und Makrophagen.

Dendritische Zellen, die Antigene an T-Zellen präsentieren, zeigten in fettsäurereichen Umgebungen eine beeinträchtigte Funktion. Das schränkt ihre Fähigkeit ein, T-Zellen gegen Tumoren zu stimulieren. Ähnlich ändern Makrophagen ihr Verhalten hin zu einer Unterstützung des Tumorwachstums, anstatt es zu attackieren, wenn hohe Fettsäuren vorhanden sind.

#Zukünftige Strategien zur Krebsbehandlung

Angesichts der Ergebnisse, dass die Zielgerichtetheit auf den mTORC1-Weg und die Reduzierung der Fettsäurewerte die antitumorale Immunität verbessern können, gibt es potenzielle neue Strategien für die Krebsbehandlung. Die Kombination von Medikamenten, die mTORC1 hemmen, mit bestehenden Immuntherapien könnte die Wirksamkeit von Behandlungen für metastasierenden Krebs steigern. Eine Verringerung der Fettsäureverfügbarkeit könnte helfen, eine Umgebung zu schaffen, die günstigere Immunreaktionen gegen Tumore ermöglicht.

Diese Erkenntnisse könnten zu neuartigen therapeutischen Ansätzen führen, die sich auf das Tumormikroumfeld konzentrieren, insbesondere darauf, wie Nährstoffe wie Fettsäuren das Krebswachstum und die Immunreaktion beeinflussen. Das Verständnis des Zusammenspiels zwischen Endothelzellen, Fettsäuren-Transport und Immunfunktion ist der Schlüssel zur Entwicklung effektiver Krebs-Therapien.

#Fazit

Der Transport von Fettsäuren vom Blut zu metastasierenden Tumoren ist ein komplexer Prozess, der von verschiedenen Faktoren beeinflusst wird, einschliesslich der Funktion der Endothelzellen und der Stoffwechselwege. Durch die gezielte Ansprache spezifischer Komponenten dieses Prozesses, wie mTORC1, gewinnen Forscher wertvolle Einblicke, die helfen könnten, antitumorale Immunantworten zu verbessern. Die Beziehung zwischen Fettsäuremetabolismus und Immunfunktion ebnet den Weg für neue therapeutische Strategien im Kampf gegen metastasierenden Krebs.