Die Rolle der Flagellen bei Parasiteninfektionen

Protozoenparasiten aus der Ordnung Kinetoplastida sind ein grosses Gesundheitsrisiko für Menschen weltweit und betreffen etwa eine Milliarde Leute. Es gibt noch viel, was wir nicht wissen, darüber, wie diese Parasiten Krankheiten verursachen und wie sie mit ihren Wirten interagieren. Dieses Wissen fehlt, um die Behandlungen zu verbessern. Diese Parasiten sind darauf angewiesen, Insekten, die Blut saugen, zu infizieren, in ihren tierischen Wirten zu gedeihen und dann wieder in die Insekten zurückzukehren, um ihren Lebenszyklus fortzusetzen.

#Die Rolle des Flagellums

Das Flagellum, eine peitschenartige Struktur am Parasiten, hat mehrere Funktionen: es erlaubt dem Parasiten, sich zu bewegen, hilft ihm, sich an Oberflächen zu heften, und ermöglicht es ihm, seine Umgebung zu spüren. Die Struktur des Flagellums beinhaltet eine Standardanordnung von 9+2 kleinen Röhren, die Mikrotubuli genannt werden, sowie einen speziellen Stab, das paraflagellare Stäbchen, das einzigartig für diese Parasiten ist.

Eukaryotische Flagellen, auch als Zilien bekannt, entstehen aus einer Grundstruktur, dem Basalkörper. Dieser Körper befindet sich an der Basis des Flagellums und arbeitet mit einem Transportsystem, das Proteine bis zur Spitze des wachsenden Flagellums befördert. Ein spezieller Komplex, bekannt als BBSome, ist verantwortlich für die Verwaltung der Bewegung bestimmter Membranproteine in und aus den Zilien.

Die molekularen Bestandteile, die nötig sind, um das Flagellum zu bauen und es funktionieren zu lassen, sind erstaunlich ähnlich bei vielen Arten von eukaryotischen Organismen. Diese gemeinsame Natur, zusammen mit einem wachsenden Verständnis darüber, wie Flagellen funktionieren, ermöglicht es den Wissenschaftlern, modifizierte Versionen von Parasitenzellen mit speziellen Problemen in der Flagellenbildung oder -bewegung zu erstellen. Das hilft den Forschern zu untersuchen, wie das Flagellum das Überleben des Parasiten im Insekt beeinflusst, das ihn trägt, und wie es zur Fähigkeit beiträgt, Krankheiten zu verursachen.

#Der Lebenszyklus von Trypanosoma brucei

Forschung über den Parasiten Trypanosoma brucei hat gezeigt, dass es komplexe Beziehungen zwischen der Form der Zelle und der Zusammenstellung des Flagellums während seines Lebenszyklus gibt. Beweglichkeit spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung einer Infektion im Wirt und dem Abschluss seines Lebenszyklus im Insekt, das ihn trägt. Blutbahnformen von T. brucei sind sehr empfindlich gegenüber Veränderungen, wie das Flagellum sich bewegt; eine Änderung der Proteine, die für das normale Schlagen des Flagellums verantwortlich sind, führt zu schnellem Zelltod und Verschwinden aus den infizierten Wirten.

Bei Tsetsefliegen können Mutanten, die nicht vorwärts schwimmen können, weil ein Teil ihrer Struktur fehlt, nicht vom Darm zu den Speicheldrüsen gelangen, was für ihren Lebenszyklus essentiell ist.

#Der Leishmania Promastigote

Leishmania-Parasiten, die in Sandfliegen vorkommen, haben ebenfalls ein langes, bewegliches Flagellum. Dieses Flagellum hat einige grundlegende Merkmale mit dem von T. brucei, ist aber anders befestigt, was die Abhängigkeit von Leishmania vom Wachstum des Flagellums während der Zellteilung verringert. Studien zu mutierten Leishmania mit Problemen bei der Flagellenzusammenstellung haben gezeigt, dass ein funktionierendes Flagellum entscheidend ist, um durch die Sandfliegen zu gelangen.

Wenn bestimmte Teile des Flagellums gelöscht werden, erscheinen die Parasiten vielleicht normal, können sich aber nicht bewegen und reisen nicht richtig innerhalb der Sandfliegen. Einige Proteinlöschungen erzeugen Parasiten, die im Labor normal wachsen können, aber nicht in den Sandfliegen überleben können, was die entscheidende Rolle des Flagellums in ihrem Lebenszyklus verdeutlicht.

#Flagellum bei der Wirtsinfektion

Die Rolle des Flagellums bei der Infektion von Säugetier-Zellen ist weniger klar. Im Gegensatz zu einigen anderen Parasiten, die aktiv in Wirtszellen eindringen, scheinen Leishmania auf die eigenen Mechanismen des Wirts angewiesen zu sein, um einzutreten. Einige Studien deuten darauf hin, dass das Flagellum dem Parasiten helfen könnte, Kontakt mit der Wirtzelle herzustellen, während andere zeigen, dass Leishmania oft mit einem Ende zuerst oder sogar beiden Enden gleichzeitig in ihre Wirtszellen eindringen.

Metacyclische Promastigoten, die gut auf das Überleben in Wirten vorbereitet sind, zeigen eine „rennen und taumeln“-Bewegung, wechseln aber zu schnellerem Schwimmen, wenn sie auf menschliche Immunzellen treffen. Dieses Verhalten deutet darauf hin, dass sie Chemikalien in ihrer Umgebung wahrnehmen können, die sie in Richtung ihrer Wirtzellen leiten. Ausserdem könnte das Schlagen des Flagellums bestimmte Reaktionen in den Wirtzellen aktivieren, die das Überleben des Parasiten unterstützen, aber es gibt auch Erkenntnisse, die zeigen, dass Leishmania in der Haut unbeweglich sein kann und dass die Bewegung des Flagellums nicht notwendig für den Eintritt in die Wirtzelle ist. Der genaue Beitrag des Flagellums zum Infektionserfolg bleibt unklar, besonders wenn man die erheblichen Veränderungen in der Flagellenstruktur berücksichtigt, die auftreten, wenn Promastigoten in Amastigoten umgewandelt werden.

#Forschungsübersicht

In dieser Studie verwendeten Forscher 15 verschiedene Genlöschmutanten von Leishmania mexicana, jede mit einzigartigen Flagellenproblemen, um zu bestimmen, ob ein Flagellum für die Infektion von Mäusen notwendig ist und ob sich dieses Flagellum bewegen muss. Sie schauten sich auch an, wie Veränderungen im BBSome, einem Proteinkomplex, diese Parasiten beeinflussen würden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Mutanten ohne Flagellum keine Infektionen hervorrufen konnten, während diejenigen mit einem gelähmten Flagellum Infektionen aufbauen und mehrere Wochen in den Mäusen überdauern konnten.

#Bedeutung der Flagellenassemblierung

Ein gemeinsames Screening verschiedener Flagellenmutanten deutete darauf hin, dass ein richtig zusammengebautes Flagellum wichtig für die Infektion ist, die Bewegung des Flagellums jedoch nicht während der Säugetier-Phase des Lebenszyklus von Leishmania notwendig ist. Die Forscher testeten mehrere Mutantenlinien und massen das Wachstum von Infektionen über die Zeit. Mutanten mit ernsten Bewegungsproblemen konnten dennoch sowohl in Makrophagen als auch in Mäusen gedeihen.

Die Überwachung der aflagellaten Mutanten zeigte, dass sie zwar keine Infektionen verursachen konnten, die mit gelähmtem Flagellum jedoch immer noch die Fähigkeit hatten, Infektionen eigenständig zu erzeugen. Das verdeutlicht, dass ein schlagendes Flagellum nicht immer notwendig ist, um Infektionen bei Säugetieren zu etablieren.

#Aflagellate Mutanten in Infektionen

Die Studie zeigte, dass die IFT88-Deletionmutanten, die kein Flagellum hatten, überhaupt keine Infektionen aufbauen konnten, was den Zusammenhang zwischen der Flagellenassemblierung und der Infektionsfähigkeit unterstreicht. Währenddessen erlaubte die Wiederherstellung des IFT88-Gens erfolgreiche Infektionen, was zeigt, dass selbst ein kurzes, unbewegliches Flagellum entscheidend für die Wirtinfektion ist.

Mutanten, die das BBS2-Protein, einen Teil des BBSome-Komplexes, fehlten, konnten ebenfalls keine Infektionen verursachen, obwohl sie ein Flagellum besassen. Das zeigt, dass während die Bewegung des Flagellums nicht zwingend ist, die strukturelle Integrität und die Assemblierung des Flagellums dennoch lebenswichtig bleiben. Diese Ergebnisse helfen zu klären, wie verschiedene Komponenten des Flagellums und seiner Assemblierungsmechanismen zur Infektionsfähigkeit von Leishmania beitragen.

#Fazit

Die Untersuchung dieser einzigartigen Leishmania-Mutanten hebt wichtige Aspekte hervor, wie das Flagellum zum Lebenszyklus des Parasiten und seiner Fähigkeit, Säugetierwirte zu infizieren, beiträgt. Während die Bewegung des Flagellums nicht immer für die Etablierung von Infektionen erforderlich ist, ist eine ordnungsgemässe Flagellenassemblierung entscheidend. Diese Erkenntnisse in die Biologie von Leishmania können ein grösseres Verständnis darüber bieten, wie diese Parasiten Krankheiten verursachen, und möglicherweise zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien führen.

Durch das Studium verschiedener Mutanten und ihrer Interaktionen sowohl mit Insekten als auch mit Wirten können Forscher wertvolles Wissen erlangen, das dabei helfen könnte, die durch diese Parasiten verursachten Infektionen zu bekämpfen und möglicherweise die öffentlichen Gesundheitsauswirkungen in Regionen, die von Kinetoplastida-Parasiten betroffen sind, zu verbessern.