Aufdeckung von Lungenkrebs-Mutationen bei Nichtrauchern

Lungenkrebs kommt oft bei Leuten vor, die rauchen, aber es gibt auch viele Fälle bei Nichtrauchern. Studien zeigen, dass etwa 10% bis 25% der Lungenkrebsfälle weltweit bei Menschen gefunden werden, die nie geraucht haben. Faktoren wie Geschlecht, Ethnie und familiäre Vorbelastung beeinflussen das Risiko für Lungenkrebs bei diesen Nichtrauchern. Zum Beispiel ist es häufiger bei Frauen, asiatischen Bevölkerungsgruppen und Personen mit familiärer Vorgeschichte von Lungenkrebs. Die Raten variieren auch je nach Region, wobei Ostasien und Osteuropa höhere Raten haben als Nordamerika und Westeuropa. Umweltfaktoren wie Passivrauchen und Luftverschmutzung sind ebenfalls mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko verbunden.

Das Verständnis der Mutationen beim Lungenkrebs kann uns helfen, zu lernen, wie Krebs sich entwickelt. Frühere Forschungen haben über 100 verschiedene Mutationssignaturen in menschlichen Krebserkrankungen identifiziert, aber nicht viel wurde gemacht, um diese Signaturen speziell bei Lungenkrebs von Nichtrauchern zu studieren. Die meisten früheren Studien konzentrierten sich auf Raucher, insbesondere solche europäischer Abstammung. Daher hatten wir das Ziel, die Mutationsmuster beim Lungenkrebs spezifisch bei Nichtrauchern zu analysieren, mit einem besonderen Fokus auf eine verschiedene internationale Gruppe.

#Die Sherlock-Lungen-Studie

Die Sherlock-Lungen-Studie umfasste 871 Nichtraucher mit Lungenkrebs. Die Teilnehmer waren hauptsächlich Frauen und wurden aus 28 verschiedenen Orten auf vier Kontinenten rekrutiert. Diese Studie umfasste verschiedene Arten von Lungenkrebs, insbesondere Adenokarzinome, die einen erheblichen Anteil der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern ausmachen. Wir sammelten Informationen über die Teilnehmer, einschliesslich ihrer Exposition gegenüber Passivrauchen.

Die Grösse dieser Studie ermöglichte es uns, die Auswirkungen von Passivrauchen auf die Mutationen bei Lungenkrebs zu untersuchen und die Mutationssignaturen über verschiedene Geschlechter, Abstammungen und Regionen mit unterschiedlichen Verschmutzungsgraden zu vergleichen.

#Was wir gemacht haben

Wir führten eine tiefgehende Sequenzierung des gesamten Genoms von 871 Personen mit Lungenkrebs durch, die nie geraucht hatten. Wir sammelten sowohl Tumor- als auch normales Gewebe und analysierten die Daten, um Mutationsmuster zu identifizieren. Unsere Studie umfasste Patienten aus Regionen mit unterschiedlichen Luftverschmutzungsgraden, was uns ermöglichte zu bewerten, wie Umweltfaktoren die Mutationsraten beeinflussen könnten.

#Ergebnisse zu Mutationen bei Lungenkrebs

Wir fanden heraus, dass die durchschnittliche Tumormutationslast (TMB) signifikant war. TMB repräsentiert die Anzahl der Mutationen, die im Tumorgenom vorhanden sind. Variationen in der TMB wurden unter verschiedenen Arten von Lungenkrebs festgestellt, was auf unterschiedliche zugrunde liegende Prozesse hinweist, die die Mutationen in jeder Histologie antreiben.

Durch unsere Analyse identifizierten wir mehrere neue Mutationssignaturen. Einige dieser Signaturen waren mit spezifischen Arten von Umweltbelastungen verbunden, einschliesslich Passivrauchen. Besonders auffällig war eine Signatur, die mit aristolochischer Säure, die in einigen Pflanzen vorkommt, assoziiert war und bei Personen aus Ostasien festgestellt wurde, was auf einen möglichen Umweltfaktor hindeutet, der zu Mutationen bei Lungenkrebspatienten aus dieser Region beiträgt.

Bei Adenokarzinomen beobachteten wir eine breite Palette von Mutationsmustern. Bestimmte Mutationen, die mit dem Rauchen in Verbindung stehen, fanden sich in einem kleinen Prozentsatz der Adenokarzinome. Es ist möglich, dass andere unbekannte Faktoren diese Mutationen beeinflussen.

#Vergleich der verschiedenen Lungenkrebsarten

In unserer Studie untersuchten wir die Unterschiede zwischen verschiedenen Arten von Lungenkrebs, die bei Nichtrauchern vorkommen. Wir verglichen Adenokarzinome, Karzinoide und Plattenepithelkarzinome. Adenokarzinome hatten die höchste Mutationslast und zeigten komplexere Mutationssignaturen als Karzinoide. Karzinoidtumoren wiesen weniger Mutationen auf und stammten hauptsächlich von nordamerikanischen und europäischen Patienten.

Plattenepithelkarzinome zeigten ein anderes Mutationsmuster, mit einer signifikanten Präsenz von tabakbezogenen Mutationen. Selbst bei Nichtrauchern wiesen einige Tumoren Mutationen auf, die typischerweise mit Tabakkonsum in Verbindung stehen, was auf andere Umweltfaktoren hindeuten könnte.

#Passivrauchen und seine Auswirkungen

Wir schauten uns die Auswirkungen von Passivrauchen auf die Mutationen bei Lungenkrebs in unserer Kohorte an. Überraschenderweise führte die Exposition gegenüber Passivrauchen nicht zu einem signifikanten Anstieg der Mutationslast im Vergleich zu Personen, die nicht exponiert waren. Dieses Ergebnis stellt die Annahme in Frage, dass Passivrauchen einen starken mutagenen Effekt bei Nichtrauchern hat.

Trotz dieses Ergebnisses bemerkten wir immer noch einen leichten Anstieg der Gesamtmutationen bei Patienten, die Passivrauchen ausgesetzt waren. Allerdings korrelierte dies nicht mit irgendeiner spezifischen Mutationssignatur. Daher könnte zwar Passivrauchen zum Risiko für Lungenkrebs beitragen, seine Rolle bei der Erhöhung der Mutabilität scheint in unserer Studie begrenzt zu sein.

#Luftverschmutzung und Mutationen bei Lungenkrebs

Unsere Studie untersuchte auch, wie Luftverschmutzung, insbesondere Feinstaub (PM2.5), die Mutationen bei Lungenkrebs bei Nichtrauchern beeinflusst. Wir fanden heraus, dass Personen, die in Gebieten mit hohen Luftverschmutzungsgraden lebten, höhere Mutationslasten hatten als solche in saubereren Gebieten. Diese Korrelation deutet darauf hin, dass langfristige Exposition gegenüber verschmutzter Luft zu genetischen Veränderungen im Lungengewebe führen kann, die zur Krebsentwicklung beitragen.

Wir massen die PM2.5-Werte und korrelierten sie mit der mutationalen Landschaft der Tumoren. Höhere Verschmutzungsgrade waren konstant mit erhöhten Gesamtmutationen und einer höheren Prävalenz von Mutationen in spezifischen Treibergenen, wie TP53, verknüpft.

#Fazit und Implikationen

Die Sherlock-Lungen-Studie liefert wichtige Einblicke in Mutationen beim Lungenkrebs von Nichtrauchern. Sie zeigt, dass Passivrauchen zwar begrenzte mutagene Effekte hat, die Exposition gegenüber Umweltfaktoren wie Luftverschmutzung jedoch eine wichtigere Rolle bei der Entstehung von Mutationen spielt.

Unsere Ergebnisse heben hervor, wie wichtig es ist, verschiedene Faktoren zu berücksichtigen, die zur Entwicklung von Lungenkrebs beitragen, selbst bei Nichtrauchern. Es könnte noch andere Umweltfaktoren geben, die einer weiteren Untersuchung bedürfen, um die Komplexität des Lungenkrebses in dieser Bevölkerung vollständig zu verstehen.

Diese Forschung betont die Notwendigkeit von Massnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit, um die Luftverschmutzung zu reduzieren und Menschen vor Umweltgefahren im Zusammenhang mit Lungenkrebs zu schützen. Während wir weiterhin über die vielfältigen Ursachen von Lungenkrebs lernen, können wir bessere Präventionsstrategien und Behandlungsoptionen für die Betroffenen entwickeln.