Seltene SYNJ1-Genveränderungen mit frühem Auftreten von Parkinson verbunden

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist ein komplexes Gesundheitsproblem, das die Bewegung betrifft. Sie umfasst viele Gene und Umweltfaktoren. Die meisten PD-Fälle, etwa 98-99%, stammen nicht von Veränderungen in einem einzelnen Gen, was bedeutet, dass nur ein kleiner Prozentsatz der Fälle auf spezifische Genmutationen zurückzuführen ist. Frühe PD (EOPD), die bei Menschen unter 50 Jahren auftritt, macht etwa 3-14% aller PD-Fälle aus und wurde mit Mutationen in mehreren spezifischen Genen in Verbindung gebracht. Dazu gehören PRKN, PINK1, DJ-1, LRRK2, SNCA und GBA1. Betrachtet man nur diese Gene, sind etwa 16,6% der frühen Fälle genetisch mit PD verbunden.

#Rolle von SYNJ1 bei der Parkinson-Krankheit

Ein wichtiges Gen in diesem Bereich ist SYNJ1, das für die Herstellung eines Proteins verantwortlich ist, das bei den Funktionen des Gehirns hilft. Dieses Protein ist in grossen Mengen im Gehirn vorhanden und ist daran beteiligt, Chemikalien in Nervenzellen zu bewegen und beschädigte Teile dieser Zellen zu reinigen. Das von SYNJ1 produzierte Protein hat drei Hauptteile, die verschiedene Aufgaben erfüllen. Forschungsergebnisse zeigen, dass Probleme mit diesem Gen zu früh einsetzendem Parkinsonismus führen können.

In unserer Studie haben wir uns seltene Veränderungen im SYNJ1-Gen bei verschiedenen Gruppen von PD-Patienten genau angesehen. Wir haben 8.165 Patienten untersucht und sie mit 70.363 Personen ohne die Krankheit verglichen. Darunter waren 818 Patienten mit früherem Auftreten. Wir haben Daten aus mehreren Kohorten gesammelt, darunter von der McGill-Universität und anderen Institutionen.

#Analyse der SYNJ1-Varianten

Um zu verstehen, wie häufig diese seltenen Veränderungen im SYNJ1 auftreten, haben wir eine umfassende Analyse durchgeführt. Das Gen wurde in unseren Kohorten umfangreich untersucht, um sicherzustellen, dass wir zuverlässige Daten haben. Je nach Gruppe fanden wir zwischen 23 und 75 seltene Veränderungen im SYNJ1-Gen. In zwei grossen Kohorten, einer von AMP-PD und einer vom UK Biobank, identifizierten wir Hunderte von seltenen Veränderungen zur weiteren Untersuchung.

Mit einer speziellen statistischen Methode überprüften wir, ob diese seltenen Veränderungen mit PD in Verbindung standen. Wir fanden einige Hinweise auf eine Verbindung zwischen allen seltenen Varianten und PD in der AMP-PD-Gruppe. Einige andere Gruppen zeigten schwache Verbindungen, aber diese Verbindungen hielten nicht stand, als wir mehrere Vergleiche berücksichtigten.

Als wir uns nur auf die frühe PD konzentrierten, fanden wir erneut eine Verbindung in der AMP-PD-Gruppe. In der Metaanalyse der frühen Fälle sahen wir, dass seltene Veränderungen im SYNJ1-Gen möglicherweise mit der Krankheit verbunden sind. In einigen einzelnen Kohorten zeigten bestimmte Arten von Veränderungen ebenfalls eine mögliche Verbindung.

#Funktionale Analyse der SYNJ1-Domänen

Als Nächstes schauten wir uns bestimmte Bereiche des SYNJ1-Gens genauer an, um zu sehen, ob bestimmte Teile wichtiger sind. Wir teilten das Gen in seine Hauptfunktionsbereiche auf und analysierten sie separat. Wir fanden heraus, dass der Sac1-Bereich von SYNJ1 möglicherweise besonders relevant für einige Varianten und deren Verbindung zu PD ist. Einige Veränderungen in diesem Bereich hatten hohe Werte, die auf ihre mögliche Auswirkungen hinweisen. Diese signifikante Verbindung wurde noch deutlicher, als wir die Daten aus allen Kohorten kombinierten.

Eine bemerkenswerte Variante, p.A195T, war besonders interessant. Diese Veränderung schien das Risiko für PD in einer der Gruppen, die wir untersucht haben, zu erhöhen. Obwohl sie als unsicher hinsichtlich ihrer Bedeutung klassifiziert wurde, hatte sie einen hohen Einflusswert und wurde in anderen Gruppen nicht oft gefunden.

Interessanterweise fanden wir in unserer Analyse keine Paare von problematischen Varianten, obwohl solche Paare in anderen Studien mit früh einsetzender PD in Verbindung gebracht wurden.

#Zusammenfassung der Ergebnisse

Zusammenfassend legt unsere Forschung nahe, dass seltene Veränderungen im SYNJ1-Gen möglicherweise mit früh einsetzender PD und sporadischen Fällen verbunden sein könnten. Die Zusammenhänge scheinen bei früh einsetzenden Fällen stärker zu sein. Allerdings benötigen wir weitere Studien, um diese Verbindungen in verschiedenen Gruppen von Menschen zu bestätigen.

#Hintergrund zu den Studienteilnehmern

Die Studienpopulation bestand aus 8.165 Patienten mit PD und 70.363 Kontrollen aus sechs verschiedenen Gruppen. Unter diesen waren 818 früh einsetzende Fälle. Wir sammelten Daten aus verschiedenen Orten, darunter die McGill-Universität in Kanada, die Columbia-Universität in New York, das Sheba Medical Center in Israel und Institute in Russland.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Kohorten Personen unterschiedlicher Hintergründe umfassten, wir uns aber hauptsächlich auf Teilnehmer europäischer Abstammung konzentriert haben. Das bedeutet, dass unsere Ergebnisse möglicherweise nicht für alle gleich gelten.

#Methoden, die in der Studie verwendet wurden

Um Varianten im SYNJ1-Gen zu identifizieren, verwendeten wir eine spezielle Technik namens gezielte Next-Generation-Sequenzierung. Diese Methode ermöglicht es uns, das genetische Material genau zu untersuchen. Wir überprüften die gesamte kodierende Sequenz des SYNJ1-Gens, um sicherzustellen, dass wir alle relevanten Veränderungen erfassten. Nach dem Erhalt der Daten führten wir eine Qualitätskontrolle durch, um Fehler zu beseitigen, und schlossen nur hochqualitative Varianten in unsere Analyse ein.

Wir schauten uns auch genetische Daten aus zwei anderen grossen Studien, AMP-PD und dem UK Biobank, an, um unsere Ergebnisse zu unterstützen. Wir wendeten die gleichen strengen Qualitätskontrollen auf diese Daten an, um Konsistenz zu gewährleisten.

#Statistische Analyse

Für unsere Analyse verwendeten wir spezifische statistische Methoden, die für das Studium seltener Varianten entwickelt wurden. Wir analysierten verschiedene Arten von Varianten separat und kombinierten dann die Ergebnisse aus allen Kohorten, um zu sehen, ob irgendwelche Verbindungen in der Gesamtpopulation stärker waren. Wir berücksichtigten Faktoren wie Alter und Geschlecht, um sicherzustellen, dass unsere Ergebnisse zuverlässig waren.

#Einschränkungen der Studie

Es gibt mehrere Einschränkungen, die wir in unserer Studie berücksichtigen müssen. Zum Beispiel bemerkten wir in einigen Kohorten Unterschiede im Alter und Geschlecht zwischen Patienten mit PD und Kontrollen. Wir passten unsere Analyse an diese Unterschiede an, aber sie könnten unsere Ergebnisse trotzdem beeinflussen. Ausserdem hatten die meisten Studienteilnehmer europäische Vorfahren, was bedeutet, dass wir eine vielfältigere Forschung benötigen, um zu verstehen, wie sich diese Ergebnisse auf die breitere Bevölkerung anwenden lassen.

#Fazit

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass seltene Veränderungen im SYNJ1-Gen möglicherweise eine Verbindung zu früh einsetzender und sporadischer PD haben. Allerdings benötigen wir weitere Forschung mit grösseren Gruppen und unterschiedlichen Hintergründen, um diese Ergebnisse zu bestätigen und zu erweitern. Die von uns gefundenen Verbindungen heben die Bedeutung der Untersuchung genetischer Faktoren bei PD hervor und deuten auf mögliche Wege für zukünftige Forschung hin.