Die komplexe Rolle von Wachstumshormon und Prolaktin bei Brustkrebs
Untersuchen der doppelten Rollen von GH und PRL in der Dynamik von Krebs.
Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier
― 7 min Lesedauer
Inhaltsverzeichnis
- Hormonelle Verbindungen zu Krebs
- Was sind diese Rezeptoren?
- Der Signalisierungsprozess
- Das Geheimnis der Hormoninteraktion
- Die Auswirkungen von GH und PRL auf die Rezeptorverteilung
- Untersuchung der Ko-Lokalisierung
- Veränderung der Rezeptorpräsenz
- Die Box1-Region: Ein Schlüsselspieler
- Implikationen für Brustkrebs
- Zukünftige Richtungen
- Originalquelle
Wachstumshormon (GH) und Prolaktin (PRL) sind wichtige Stoffe, die von der vorderen Hypophyse in unserem Gehirn produziert werden. Man kann sie sich wie die Chefs von verschiedenen Körperprozessen vorstellen. GH dreht sich alles um Wachstum und Metabolismus – es ist die Kraft, die dafür sorgt, wie unsere Körper Substanzen aufbauen und abbauen. PRL hingegen kümmert sich um die Brustentwicklung und das Stillen von Babys.
Nicht nur spielen GH und PRL entscheidende Rollen in den Körperfunktionen, sie scheinen auch in den Krebs, besonders bei Brustkrebs, involviert zu sein. Es gibt viel aktuelle Forschung darüber, wie diese Hormone und ihre Rezeptoren Krebs fördern oder sogar bekämpfen können.
Hormonelle Verbindungen zu Krebs
Forscher haben herausgefunden, dass sowohl GH-Rezeptoren (GHR) als auch PRL-Rezeptoren (PRLR) oft in verschiedenen Krebsarten vorhanden sind, darunter Brustkrebs (BC). In vielen Fällen tritt GHR häufig auf, während PRLR oft überproduziert wird. Obwohl diese Rezeptoren hauptsächlich mit der Unterstützung des Tumorwachstums in Verbindung gebracht werden, gibt es auch Fälle, in denen PRL mehr wie ein Superheld wirkt und einige anti-krebsliche Effekte zeigt.
Interessanterweise zeigte ein spezieller Antikörper, der PRLR anspricht, keine anti-krebslichen Effekte bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, der PRLR ausdrückt. Das wirft Fragen auf, ob PRLR wirklich so schädlich ist, wie man früher dachte, oder ob es je nach Kontext – wie andere Hormone, die in der Nähe sind – anders wirkt.
Was sind diese Rezeptoren?
Sowohl GHR als auch PRLR sind Proteine, die auf der Zelloberfläche sitzen und Teil einer grösseren Familie von Klasse-I-Zytokinrezeptoren sind. Sie sind wie Türsteher vor einem Club, die bestimmten Leuten (Hormone) erlauben, reinzukommen und Veränderungen in der Zelle zu erzeugen. Jeder dieser Rezeptoren hat spezifische Bereiche, die ihnen ermöglichen, mit anderen Proteinen im Körper zu kommunizieren.
GHR hat ein paar Varianten, von denen eine einen Abschnitt fehlt, der mit anderen Proteinen verbunden wird. PRLR hat auch verschiedene Formen, darunter eine lange Version und einige kürzere. Diese Unterschiede können beeinflussen, wie sie mit Hormonen interagieren und darauf reagieren.
Der Signalisierungsprozess
Wenn GH an GHR bindet oder PRL an PRLR andockt, führt das zu Veränderungen in den Zellen. Aber keiner der Rezeptoren kann die Aktion allein kickstarten – sie müssen sich mit einem anderen Protein namens Januskinase 2 (JAK2) zusammenschliessen. JAK2 ist wie der Sidekick, der hilft, die Nachricht in die Zelle zu bringen. Diese Partnerschaft hilft, andere Proteine zu aktivieren, die zu verschiedenen Effekten führen, wie Wachstum oder sogar Änderungen in der Genexpression.
Das Geheimnis der Hormoninteraktion
Es wird noch interessanter: Es gibt Hinweise darauf, dass GHR und PRLR zusammenarbeiten können. Frühe Studien zeigten, dass diese beiden Rezeptoren zusammenkommen und ändern können, wie sie nach der Exposition gegenüber bestimmten Substanzen wirken. In Brustkrebszellen fanden Wissenschaftler direkte physische Interaktionen zwischen GHR und PRLR, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise auf Weisen kooperieren, die bisher nicht gewürdigt wurden.
In aktuellen Studien verwendeten Forscher fortschrittliche Bildgebungstechniken, um zu sehen, wie diese beiden Hormone auf den Oberflächen von Brustkrebszellen interagieren. Sie entdeckten, dass die Rezeptoren Cluster bilden, wie Gruppen von Freunden auf einer Party. Wenn die Hormone eingeführt werden, sehen sie Veränderungen in der Anzahl dieser Cluster, was eine komplexe Beziehung offenbart, die von der Anwesenheit dieser Hormone beeinflusst wird.
Die Auswirkungen von GH und PRL auf die Rezeptorverteilung
Während der Experimente waren die Auswirkungen von GH und PRL auf die Präsenz von GHR und PRLR auf der Zelloberfläche überraschend klar. Bei Behandlung mit diesen Hormonen schoss die Anzahl der PRLR auf der Zelloberfläche in die Höhe, während GHR zu verschwinden begann. Das liess Wissenschaftler fragen, welche Rolle diese Veränderungen in der Krebsentwicklung spielen.
Als Brustkrebszellen mit GH oder PRL behandelt wurden, nahm PRLR rasant zu, während GHR abnahm – sogar wenn PRL nicht mal an GHR bindet. Dieses merkwürdige Phänomen deutet auf tiefere Interaktionen zwischen diesen Hormonen hin, die den Krebsverlauf beeinflussen könnten.
Untersuchung der Ko-Lokalisierung
Forscher schauten sich genau die räumliche Anordnung dieser Rezeptoren an und verwendeten Techniken, um zu sehen, wie nahe sie sich auf der Zelloberfläche waren. Es stellte sich heraus, dass GHR und PRLR oft nah beieinander zu finden sind; sie sind wie zwei Freunde, die auf einem Konzert rumhängen. Doch als die Hormone eingeführt wurden, sank die Anzahl der gemeinsamen Vorkommen erheblich.
Das deutet darauf hin, dass die Beziehung zwischen diesen beiden Rezeptoren basierend auf hormonellen Signalen variieren kann, was möglicherweise beeinflusst, wie Zellen sich verhalten, insbesondere im Kontext von Krebs.
Veränderung der Rezeptorpräsenz
Ein zentrales Ergebnis in der Forschung ist, dass PRL aktiv die Anzahl von GHR auf der Zelloberfläche reduzieren kann, aber dieser Effekt tritt nur auf, wenn auch PRLR vorhanden ist. Wissenschaftler haben modifizierte Zellen ohne PRLR geschaffen, um dies zu bestätigen. In Abwesenheit von PRLR konnte PRL die GHR-Spiegel nicht senken, was darauf hindeutet, dass die Präsenz von PRLR entscheidend für diesen regulatorischen Effekt ist.
Diese Beobachtung könnte helfen zu erklären, wie PRL eine Rolle bei Krebs spielen könnte. Wenn PRL die Menge an GHR auf den Zelloberflächen moduliert, könnte das beeinflussen, wie Zellen auf Wachstumssignale reagieren.
Die Box1-Region: Ein Schlüsselspieler
Ein wichtiger Teil des Puzzles ist ein spezifischer Bereich des PRLR namens Box1-Region. Die Studien zeigen, dass diese Box1-Region entscheidend für die Interaktion zwischen GHR und PRLR ist. Wenn der Box1-Bereich verändert oder entfernt wird, geht die Fähigkeit von PRL verloren, die GHR-Spiegel zu senken.
Das zeigt, wie wichtig spezielle Rezeptordomänen für die Regulierung der Zusammenarbeit dieser Hormone sind, und es deutet darauf hin, dass das Verständnis dieser Details zu besseren Behandlungen für hormonelle Krebserkrankungen führen könnte.
Implikationen für Brustkrebs
Diese Wechselwirkungen zwischen GH, PRL und ihren Rezeptoren sind besonders faszinierend im Kontext von Brustkrebs. Während einige Studien darauf hindeuten, dass PRL Krebs bekämpfen kann, zeigen andere, dass es ihn fördern könnte. Die unterschiedlichen Rollen von PRL in verschiedenen Kontexten verdienen weitere Forschung.
Zum Beispiel scheint in einigen Brustkrebszellen die Anwesenheit von PRL das Tumorwachstum zu reduzieren, während es in anderen das Gegenteil zu bewirken scheint. Das ist ein Bereich, der darauf wartet, untersucht zu werden, während Wissenschaftler tiefer in die komplexe Welt der Hormonsignalisierung und Krebs eintauchen.
Zukünftige Richtungen
In der Zukunft hoffen die Forscher, ihre Untersuchungen über die isolierten Zellen, die in aktuellen Studien verwendet werden, hinaus zu erweitern. Sie wollen untersuchen, wie sich diese Prozesse in anderen Zelltypen abspielen und welche möglichen Implikationen sie für Therapien haben, die diese Hormoninteraktionen anvisieren. Es gibt viel Aufregung darüber, wie GH und PRL manipuliert werden könnten, um die Krebsbehandlungen zu verbessern und möglicherweise neue Strategien für den Umgang mit hormonabhängigen Krebsarten wie Brustkrebs zu entwickeln.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GH und PRL zwar bekannte Akteure im Körpersystem sind, ihre Rollen jedoch komplex sind – besonders im Hinblick auf Krebs. Die Interaktionen zwischen ihren Rezeptoren schaffen eine dynamische Landschaft, die Einblicke in neue Behandlungsmöglichkeiten bieten könnte. Wissenschaftler sind auf der Suche nach den Geheimnissen dieser Hormone, und während noch ein langer Weg vor ihnen liegt, steht zu erwarten, dass die Reise einige überraschende Entdeckungen bereithält.
Wer hätte gedacht, dass diese Hormone nicht nur für Wachstum und Milchproduktion zuständig sind, sondern auch Akteure im Krebs-Spiel sein könnten? Bleibt dran, denn die Wissenschaft hält immer Überraschungen bereit!
Originalquelle
Titel: A role for JAK2 in mediating cell surface GHR-PRLR interaction
Zusammenfassung: Growth hormone (GH) receptor (GHR) and (full-length) prolactin (PRL) receptor (PRLR) are transmembrane class I cytokine receptors that co-exist in various normal and cancerous cells. Both receptors respond to their associated ligands predominantly by activating the Janus Kinase 2 (JAK2)-signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling pathways, and both are also known to initiate receptor-specific JAK2-independent signaling. Together with their cognate ligands, these receptors have been associated with pro-tumorigenic effects in various cancers, including breast cancer (BC). Human GH is known to bind GHR and PRLR, while PRL can only bind PRLR. A growing body of work suggests that GHR and PRLR can form heteromers in BC cells, modulating GH signal transduction. However, the dynamics of PRLR and GHR on the plasma membrane and how these could affect their respective signaling still need to be understood. To this end, we set out to unravel the spatiotemporal dynamics of GHR and PRLR on the surface of human T47D breast cancer cells and {gamma}2A-JAK2 cells. We applied direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM) and quantified the colocalization and availability of both receptors on the plasma membrane at the nanometer scale at different time points following treatment with GH and PRL. In cells co-expressing GHR and PRLR, we surprisingly observed that not only GH but also PRL treatment induces a significant loss of surface GHR. In cells lacking PRLR or expressing a mutant PRLR deficient in JAK2 binding, we observed that GH induces downregulation of cell surface membrane-bound GHR, but PRL no longer induces loss of surface GHR. Colocalizations of GHR and PRLR were confirmed by proximity ligation (PL) assay. Our results suggest that PRLR-GHR interaction, direct or indirect, is indispensable for PRL- but not GH- induced loss of surface GHR and for both GH-induced and PRL-induced increase of surface PRLR, with potential consequences for downstream signaling. Furthermore, our results suggest that JAK2 binding via the receptor intracellular domains Box1 element is crucial for the observed regulation of one class I cytokine receptors cell surface availability via ligand-induced activation of another class I cytokine receptor. Our findings shed new light on the reciprocal and collective role that PRLR and GHR play in regulating cell signaling.
Autoren: Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier
Letzte Aktualisierung: 2024-12-19 00:00:00
Sprache: English
Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812
Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812.full.pdf
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Änderungen: Diese Zusammenfassung wurde mit Unterstützung von AI erstellt und kann Ungenauigkeiten enthalten. Genaue Informationen entnehmen Sie bitte den hier verlinkten Originaldokumenten.
Vielen Dank an biorxiv für die Nutzung seiner Open-Access-Interoperabilität.