高リスクグループにおけるCOVID-19治療薬の効果

2021年12月、イギリスでCOVID-19医薬品配達ユニット（CMDUs）が始まった。目的は、入院していないけど深刻な健康問題のリスクが高いCOVID-19患者に抗ウイルス薬と中和モノクローナル抗体（nMABs）を提供すること。2022年2月以前は、sotrovimabとmolnupiravirがよく使われてた。これらの薬は、ワクチン接種していない人たちを対象にした大規模な臨床試験の結果に基づいて承認された。

新しいCOVID-19変異株が出てきて、集団免疫が変化する中で、これらの薬の効果をチェックし続けることが重要になった。治療を受けた人と受けていない人を比較するのは偏りが多くて、誰が治療を受けるかに影響を与える様々な要因を制御することが大事。もう一つの懸念は「不死時間バイアス」で、診断から治療までの時間が正しく考慮されない場合に起こる。このせいで、重篤な結果が出た人が誤って未治療のグループに分類されることがある。

この研究では、実際のデータを使ってイギリスの高リスクグループにおけるランダム化試験を模倣した。sotrovimabまたはmolnupiravirの効果を、全く治療を受けてないグループと比較した。

#データソース

データはTPP SystmOneが管理する電子健康記録から来てて、OpenSAFELYプラットフォームを通じて安全にリンクされて分析される。このシステムは、個人情報を明かさずに健康データを扱うことができる。患者のワクチン接種記録、入院履歴、COVID-19検査結果、治療記録など、様々なデータタイプをチェックした。プライバシーを守るために、詳細な患者データは公開されなかった。

#研究設計と患者選定

BA.1とBA.2の期間に焦点を当てて2つの主要な分析を行った。この期間中にコミュニティでCOVID-19陽性と判定された18歳以上の大人をすべて特定した。対象となる患者は、ダウン症や様々な臓器疾患など、特定の高リスクな健康状態を持っている必要があった。

治療に使うグループが明確に分かれていることを確認して、正確な比較ができるようにした。患者はCOVID-19の治療を受けたことがなく、陽性と判定された日には入院していない必要があった。

2022年2月10日に別の抗ウイルス薬Paxlovidが導入され、BA.2期間中にそれを受けた患者はBA.1の分析との一貫性を保つために除外した。

#結果とフォローアップ

主な結果として、陽性検査から28日以内のCOVID-19関連の入院または死亡を見てた。治療に関連する特定の入院はネガティブな結果としてはカウントしなかった。陽性と判定された日から、患者が入院したり、亡くなったり、かかりつけ医から登録解除されたり、28日が経過するまで追跡した。

#治療戦略と目標試験

高リスク患者の間で、以下の治療オプションを比較することを目指した：

1. COVID-19陽性から5日以内にsotrovimabまたはmolnupiravirを開始。
2. 同じ5日間に治療なし。

#統計分析

治療を受けた患者と受けていない患者の入院または死亡の可能性を比較するために統計的方法を使った。偏りを避けるために、治療に基づいてデータを検閲しながらコピーを作る技術を取り入れた。これで、治療前の時間が結果を歪めないようにした。

未治療グループでは、5日間までの間に未検閲の患者がどれくらいいるかを推定するための統計モデルを使った。年齢、性別、地域、ワクチン接種状況などの要因を調整して偏りを最小限に抑えた。

調整後、患者の入院または死亡リスクを推定するために高度な統計モデルを使用した。また、28日間の生存率をグループ間で調べた。

#患者の特徴

OpenSAFELYシステムに登録されている3300万人以上の中で、約1950万人が18歳以上だった。このグループの中で、BA.1期間中に35000人以上、BA.2期間中に39000人以上が陽性と判定された。それぞれの陽性検査から5日以内に治療を受けた患者の数も確認した。

#主な発見

BA.1期間中、患者の約3.4%が深刻な結果を経験し、BA.2期間中は約3.0%だった。結果は、sotrovimabが感染後の重篤な結果のリスクを低下させることが関連していたけど、この効果はBA.2期間中は弱まっていた。molnupiravirにはどちらの期間でも特に有益な証拠はなかった。

#サブグループと感度分析

特定の状態（血液障害や臓器移植など）を持つ患者に対して特定の薬が役立つかもしれないので、これらのグループに焦点を当てた分析を行った。結果はメイン分析と似てた。さらに、我々の発見が堅実であることを確認するために感度チェックも行って、様々な治療タイムラインの影響を調べた。

#研究の限界

この研究は広範な医療データを使用しているけど、いくつかの限界が残っている。多くの患者特性を制御したけれど、結果に影響を与える隠れたバイアスがあるかもしれない。例えば、治療を受ける資格があると思われる患者の中には、高リスクでなかったり、軽度の症状しかない人が含まれているかもしれない。

さらに、感染後5日間の症状の重さを調整できなかったことが、受けた治療に影響を与えたかもしれない。2つの期間で治療の性質が変わったため、患者の特性や結果に影響を与えた可能性もある。

#発見のコンテキスト

我々の発見は以前の研究を支持する。例えば、他の研究ではmolnupiravirが重篤なCOVID-19の結果を防ぐのに効果がないとされ、sotrovimabも新しい変異株に対しては結果が混在していた。これは、ウイルスの急速な進化によってCOVID-19療法を評価する際の課題を示している。

#政策と研究への影響

sotrovimabの使用に関するガイドラインは国によって異なる。イギリスではPaxlovidが服用できない患者に推奨されている一方で、他の国ではその効果に懸念があるため使用が撤回されていることもある。

我々の研究は、治療を効率的に評価するためにリンクされた健康データを使う価値を強調している。今後の研究は、堅実な分析を迅速に行うために必要な情報とデータ収集を整えることから利益を得るかもしれない。

#結論

要するに、sotrovimabを使うことで治療を受けていない場合と比べてBA.1期間中は深刻なCOVID-19の結果のリスクが減ったけど、BA.2期間中はその証拠が弱くなった。molnupiravirには効果が見られなかった。高リスク患者の間で深刻な結果の全体的な発生率は低かったけど、発見を完全に解釈するためには潜在的なバイアスに注意が必要だ。