発達障害における遺伝的要因
研究が多様な祖先グループにおける発達障害の遺伝的関連を明らかにした。
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遺伝子障害の理解は複雑で重要な研究分野だよ。発達障害（DD）は、子供の成長や発達に影響を与える状態のグループなんだ。これらの障害の遺伝的原因を見つけることで、影響を受けた人たちの診断や治療に役立つんだ。最近の技術の進歩で、これらの遺伝的原因を調査するのが楽になってきたよ。このテキストでは、研究者がたくさんの家族から遺伝情報を分析してDDについてもっと学んでいる様子が語られてる。
遺伝子配列解析
遺伝子配列解析は、科学者が個人のDNAを読むことを可能にする方法だよ。ハイスループットのエクソームやゲノム配列解析のおかげで、従来の方法よりも速く効率的に分析できるようになったんだ。こうした技術を使って、研究者は多くの患者の遺伝物質を一度に調べることができ、特定の障害に関連する遺伝子変異を特定することが多いんだ。これは特に発達障害の理解に役立って、患者の約30-40%が遺伝的診断を受けられるんだ。
遺伝子発見
研究者たちは、発達障害に関連する新しい遺伝子をいくつも発見してきたよ。大規模な患者群を分析することで、科学者たちはこれらの障害を持つ個体に多く見られる特定の遺伝的変化を特定するために統計的方法を活用できるんだ。例えば、3万以上の家族からのデータをまとめた研究では、DDの原因となる28の新しい遺伝子が見つかったよ。このアプローチは、少数の患者に焦点を当てた古い方法よりも効果的で、より広範な遺伝的変異を考慮することができるんだ。
祖先の役割
個人の遺伝的構成は、祖先によって大きく異なることがあるんだ。研究によれば、発達障害の遺伝的原因は様々な祖先グループによって異なるんだ。このバリエーションは、集団内の個人の遺伝的関連性である血縁度のレベルによる部分もあるんだ。例えば、研究者は6,000人以上の患者からのデータを分析して、欧州系とパキスタン系の祖先グループ間で劣性遺伝的変化の寄与に大きな違いがあることを見つけたよ。
研究結果
約3万家族を対象にした大規模な研究では、研究者たちは2つの主要なデータソースからの遺伝データを組み合わせたんだ。遺伝的祖先によって定義されたグループに焦点を当てることで、発達障害に寄与する劣性遺伝的要因を特定しようとしたんだ。参加者の約20%は非欧州系の祖先出身だったよ。この研究では、DDと関連する遺伝子変異がどれで、異なる祖先グループ間での比較がどうだったかを分析したんだ。
参加者選定
研究者たちは、関連する病歴を持った個人が含まれるように、複数の患者コホートからの匿名化された遺伝データを見ていたよ。データセット間で報告された臨床特性にはいくつかの違いがあったけど、どちらのグループもさまざまな症状や似たレベルの遺伝子変異を持っていたんだ。これがデータセットを組み合わせてさらなる分析を行うのを楽にしたんだ。
帰属比
この研究では、異なる祖先グループにおける発達障害に寄与する劣性遺伝子変異の寄与を見積もり、既知の病気を引き起こす遺伝子に注目したんだ。研究者たちは「帰属比」を計算して、遺伝的要因によって状態を説明できる可能性のある患者の割合を示したんだ。異なる祖先グループは、それぞれ異なる帰属比を示していて、いくつかのグループは他のグループと比べて潜在的な遺伝的説明の割合がかなり高かったよ。
遺伝子変異の分析
異なる祖先グループ間での劣性負荷を分析するために、研究者たちは観察された遺伝的変化を既知の遺伝的頻度に基づいて期待されるものと比較したんだ。彼らは、個人に害を及ぼす可能性が高いものを含む、さまざまな遺伝的変化の分類を使用したよ。結果は、劣性遺伝的負荷の大部分が既知の病気関連遺伝子に起因することを示していたんだ。
既知の遺伝子と新しい発見
発見の中で、既知の病気関連遺伝子の遺伝的負荷のかなりの部分が、現在の遺伝子データベースの変異分類では説明できないことがわかったよ。例えば、患者に存在する多くの変異は病原性として記録されていなかったので、既知の遺伝子に関連する未診断のケースがもっとあるかもしれないことを示唆しているんだ。研究者たちは、発達障害に関与していることが示唆されるいくつかの新しい遺伝子を特定したんだ。このことがさらなる調査の必要性を示しているよ。
解釈の課題
技術の進歩にもかかわらず、遺伝子変異の解釈は依然として難しいんだ。多くの変異が「不明な重要性の変異」として分類されていて、患者の診断や治療を複雑にしているよ。この研究は、有害な変異と重要な影響を持たない変異を区別するためのより良い分類方法の必要性を強調しているんだ。これは特に、遺伝カウンセリングや全体の診断プロセスを改善するために重要なんだ。
結論
この広範な研究は、発達障害に対する遺伝的寄与の複雑な性質を明らかにしているよ。異なる祖先グループからのデータを組み合わせることで、研究者たちはどの遺伝子変異がこれらの障害を引き起こしやすいかを特定することができたんだ。この結果は、遺伝的多様性の理解や、発達条件の診断における既知の遺伝子の役割の重要性を強調しているよ。研究者たちが膨大な量の遺伝情報を分析し続ける限り、影響を受けた個人や家族を助ける新しい方法を見つける希望があるんだ。
今後の研究は、遺伝子変異の解釈を洗練させ、あまり一般的でない遺伝子の役割を探ることに集中する必要があるね。これにより、患者が最も正確な診断と適切なケアを受けられることが確保されるし、遺伝子障害の理解が進むにつれてそれが重要になるんだ。
タイトル: Federated analysis of the contribution of recessive coding variants to 29,745 developmental disorder patients from diverse populations
概要: Autosomal recessive (AR) coding variants are a well-known cause of rare disorders. We quantified the contribution of these variants to developmental disorders (DDs) in the largest and most ancestrally diverse sample to date, comprising 29,745 trios from the Deciphering Developmental Disorders (DDD) study and the genetic diagnostics company GeneDx, of whom 20.4% have genetically-inferred non-European ancestries. The estimated fraction of patients attributable to exome-wide AR coding variants ranged from [~]2% to [~]18% across genetically-inferred ancestry groups, and was significantly correlated with the average autozygosity (r=0.99, p=5x10-6). Established AR DD-associated (ARDD) genes explained 90% of the total AR coding burden, and this was not significantly different between probands with genetically-inferred European versus non-European ancestries. Approximately half the burden in these established genes was explained by variants not already reported as pathogenic in ClinVar. We estimated that [~]1% of undiagnosed patients in both cohorts were attributable to damaging biallelic genotypes involving missense variants in established ARDD genes, highlighting the challenge in interpreting these. By testing for gene-specific enrichment of damaging biallelic genotypes, we identified two novel ARDD genes passing Bonferroni correction, KBTBD2 (p=1x10-7) and CRELD1 (p=9x10-8). Several other novel or recently-reported candidate genes were identified at a more lenient 5% false-discovery rate, including ZDHHC16 and HECTD4. This study expands our understanding of the genetic architecture of DDs across diverse genetically-inferred ancestry groups and suggests that improving strategies for interpreting missense variants in known ARDD genes may allow us to diagnose more patients than discovering the remaining genes.
著者: Hilary C Martin, V. K. Chundru, Z. Zhang, K. Walter, S. Lindsay, P. Danecek, R. Y. Eberhardt, E. J. Gardner, D. S. Malawsky, E. M. Wigdor, R. Torene, K. Retterer, C. F. Wright, K. McWalter, E. Sheridan, H. V. Firth, M. E. Hurles, K. E. Samocha, V. D. Ustach
最終更新: 2023-07-24 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.07.24.23293070
ソースPDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.07.24.23293070.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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