神経細胞と軸索の変性メカニズムを調査中

神経変性は、アルツハイマー病やALSを含む多くの病気に影響を与える広範な問題だ。これに関する重要な部分は、ニューロンの死と、軸索と呼ばれる長い突起の喪失だ。進行中の研究があるものの、これらのプロセスがどのように起こるのかはまだ完全には理解されていない。

#ニューロンと軸索の喪失のメカニズム

ニューロンの死と軸索の喪失は、異なるプロセスによって制御されている。例えば、BAXというタンパク質がニューロンの死において中心的な役割を果たしている。しかし、BAXを取り除いても、ケガの後に軸索が変性するのを止めることはできない。つまり、軸索とニューロン本体がダメージに反応するルールは異なるんだ。もう一つのタンパク質、SARM1は、切断された軸索の反応にとって重要だけど、すべての神経変性のケースで機能するわけではない。これは、すべての神経変性疾患が同じパターンに従うわけではないことを示している。

#ミトコンドリアの役割

ミトコンドリアは軸索の健康にとって不可欠だ。エネルギーを供給し、ストレスをコントロールし、細胞内のカルシウムレベルを管理するのを助ける。ミトコンドリアの構造を健康に保つことは重要で、ミトコンドリアはダメージを修復するのを助けたり、変性に寄与したりすることがある。このプロセスは、ミトコンドリアがどのように分裂し、融合するかによって影響される。

ミトコンドリアが不適切に分裂すると問題が起こる。このプロセスで重要なタンパク質はDRP1で、ミトコンドリアが分裂するのを助ける。特に、DRP1はニューロンの死にも関与している。アポトーシスが引き起こされると、DRP1はBAXをミトコンドリアに連れて行き、細胞死を引き起こす因子が放出される。

#現在の知識のギャップ

現在知っている神経変性についての多くは、ニューロン以外の細胞や動物モデルの研究から得られたものだ。これらの研究は貴重な洞察を提供するけれど、これらの発見が人間のニューロンにどのように適用されるかを見なければならない。最近の進展により、研究者はさまざまなタイプの人間のニューロンを作り出して研究できるようになった。これにより、ニューロンがケガの後にどのように振る舞うかを理解する新しい道が開かれた。

#i3Neuronsに注目

研究者たちはi3Neuronsという特定のモデルを開発した。これは幹細胞から作られた人間のニューロンだ。彼らは、レーザーで軸索が損傷したときに何が起こるかを研究するためにこのニューロンを使った。彼らは、損傷後にニューロン本体に最も近い軸索の部分も変性することを発見した。これは以前のマウスの研究では、ニューロンが同様の損傷の後に生き残って再生できることが示されたため、かなり驚くべきことだった。

人間のニューロンでは、軸索が切断された後、損傷近くのミトコンドリアが縮小し、分裂し始めた。このプロセスはニューロン本体の死と関連していた。損傷へのニューロンの反応に重要なタンパク質DLKが、ミトコンドリアの分裂を調節していた。研究者たちがDLKやDRP1を阻害したとき、ニューロンは変性や細胞死から保護されていることがわかった。

#軸索切断とニューロンへの影響

軸索を切るプロセスである軸索切断は、軸索変性を研究するための伝統的な方法だ。軸索が切断されると、細胞体から切り離された軸索の部分はWallerian変性という既知のプロセスを経る。このプロセスにはSARM1の作用が関与している。しかし、i3Neuronsからの新しい発見では、ニューロンにまだ接続されている軸索の部分も変性し始めた。

#ケガが変化を引き起こす方法

軸索が損傷すると、ミトコンドリアの分裂の波が起こり、これは軸索の変性とニューロンの死の両方に関連している。研究者たちは、損傷後数秒でミトコンドリアの変化を観察した。この迅速な反応は、ミトコンドリアが損傷部位からどれだけ離れているかに影響されなかった。

この分裂プロセスはDRP1によって制御されており、DRP1をノックダウンすると損傷後のミトコンドリア数の変化が防がれた。軸索内のカルシウムレベルも重要な役割を果たし、カルシウムの流入が分裂反応に必要だった。

#DLKの役割の理解

さらに神経変性がどのように起こるかを理解するために、研究者たちはDLKを調査した。このタンパク質は、軸索損傷に対するニューロンの反応において重要な役割を果たしていることがわかった。人間のニューロンでは、DLKが多くの軸索ミトコンドリアと関連していることが確認された。損傷後、DLKはミトコンドリアの分裂が起こる場所に現れた。

研究者たちがニューロンからDLKを除去したとき、軸索切断後にミトコンドリアが分裂しなかったことに気づいた。これは、DLKがミトコンドリアの分裂を引き起こす反応にとって重要であることを示している。

#DRP1の活性化の役割

特に、DLKはDRP1をリン酸化して活性化を助け、ミトコンドリアの分裂を促進することが示された。これは、一般的な細胞型であるHEK293を使った実験で示された。DLKが過剰発現すると、DRP1のリン酸化が増加し、ミトコンドリアの死の経路を制御する上で重要であることがわかった。

#軸索損傷がシグナルパスウェイに与える影響

軸索切断後、研究者たちはDLKシグナルが人間のニューロンにおけるDRP1活性化につながるかどうかを調べた。野生型ニューロンでは、損傷後にリン酸化されたDRP1の増加が見られた。しかし、この増加はDLKのないニューロンでは起こらず、DLKがこのプロセスに必要であることが確認された。

#DRP1とDLKをターゲットにした効果

DLKとDRP1の両方は、損傷後のニューロン死において重要な役割を果たしている。研究では、DLKがないニューロンは、損傷後も健康を保ち、軸索を長く維持できることが示された。同様に、特定の技術でDRP1をノックダウンすると、ニューロンの生存率が向上した。

研究者たちは、阻害剤を使った実験で、DRP1やDLKをブロックすると軸索の変性が遅れ、ニューロンを死から保護できることを発見した。

#ニューロン死におけるBAXの調査

研究者たちは、細胞死に関連する別のタンパク質BAXが、観察された変性プロセスに関与しているかどうかも調査した。BAXは軸索とニューロンの死の両方において重要な役割を果たしていることがわかった。BAXの活性をブロックすると、損傷後のニューロンの健康が保たれ、このタンパク質の重要性がさらに示された。

#治療への影響

これらの経路を理解することで、神経変性疾患の新しい治療アプローチが開かれる。例えば、BAXやミトコンドリアのダイナミクスに関与するタンパク質をターゲットにすることが可能な戦略となるだろう。これらの治療に関する研究は進行中だが、発見はさらなる研究の必要性を強調している。

#結論

この調査は、軸索損傷後に変性に至る人間のニューロンにおける重要な経路を明らかにした。DLK、Drp1、BAXの相互作用を研究することによって、研究者たちはニューロンダメージが細胞死につながる仕組みを理解し始めている。今後の研究では、この発見がより広い文脈でどのような意味を持つのかを確かめ、新たな神経変性疾患の治療戦略につながることが期待される。