I coronavirus disturbano il trasporto nucleare per evitare la risposta immunitaria

Le proteine e l'RNA si muovono tra il nucleo e il citoplasma, il che è importante per tante cose nelle cellule, come far funzionare i geni, spedire l'RNA, trasformare le proteine nelle loro forme attive e aiutare il corpo a combattere i virus. Questo movimento avviene attraverso delle strutture speciali chiamate Complessi del Poro Nucleare (NPC). I NPC fanno parte di un sistema che include l'involucro nucleare, i complessi del poro nucleare stessi e i recettori di trasporto che aiutano a muovere le molecole. La membrana esterna del nucleo si collega al reticolo endoplasmatico (ER) ed è un po' simile a lui. La membrana interna è rivolta verso il fluido dentro al nucleo e offre punti per far attaccare il DNA e altre strutture.

Il NPC controlla cosa entra ed esce dal nucleo. È composto da circa 30 proteine chiamate Nucleoporine, che insieme pesano circa 110 milioni di Da. La struttura del NPC ha una parte centrale che è simmetrica e circonda un canale di trasporto. Alcune nucleoporine si estendono da questa parte centrale nel citoplasma, formando filamenti, mentre quelle sul lato nucleare creano una struttura a forma di cesto. All'interno del canale di trasporto, nucleoporine specifiche ricche di specifici amminoacidi formano una rete. Questa rete funge da filtro per controllare il movimento del carico, come proteine e RNA, attraverso il NPC. Le proteine che pesano più di 40 kDa hanno bisogno di recettori di trasporto, come l'importina, per aiutarle a attraversare il nucleo. Una piccola proteina chiamata Ran aiuta a regolare questo processo cambiando forma e controllando l'assemblaggio e la disassemblaggio dei recettori di trasporto e del loro carico.

Le ricerche mostrano che i cambiamenti nel ciclo cellulare possono influenzare direttamente come funzionano i NPC. Quando certe proteine vengono modificate aggiungendo gruppi fosfato, può portare alla rottura del NPC. Alcune nucleoporine vengono modificate durante il ciclo cellulare, soprattutto in una fase specifica, e questo processo è cruciale per garantire che i NPC e l'involucro nucleare possano ricostruirsi correttamente. Due fosfatasi, che sono proteine che rimuovono i gruppi fosfato, sono responsabili del ribaltamento di queste modifiche.

#Ruolo del NPC nella risposta antivirale

Il NPC è essenziale per trasportare molecole di segnalazione importanti che aiutano il corpo a produrre composti Antivirali, come gli interferoni (IFNs) e altre proteine correlate. La via di segnalazione per gli IFNs di tipo I è una parte critica della difesa iniziale del corpo contro i virus. Quando viene rilevato un virus, un fattore di trascrizione chiamato IRF3 si muove nel nucleo, dove innesca la produzione di IFNα/β. Questi interferoni poi attivano altre vie che portano all'espressione di proteine antivirali. Un altro fattore importante, NF-κB, si muove anch'esso nel nucleo in risposta ai segnali virali. Questo fattore aiuta a produrre varie proteine pro-infiammatorie. Inoltre, altre proteine di segnalazione, come p38 MAPK, si muovono nel nucleo per assistere nella gestione dell'infiammazione e delle risposte allo stress. La capacità del NPC di trasportare questi fattori è cruciale per la risposta immunitaria contro i virus.

#Comprendere i coronavirus

I coronavirus sono un gruppo di virus RNA che pongono minacce significative per la salute degli esseri umani e degli animali. Hanno un genoma di RNA a singolo filamento che varia in dimensione. La maggior parte del genoma codifica per le proteine necessarie per la replicazione virale e le proteine strutturali che costituiscono il virus stesso. Alcuni coronavirus causano gravi malattie respiratorie, mentre altri portano a sintomi più lievi simili a quelli del comune raffreddore. Negli animali, possono causare malattie gravi che colpiscono il bestiame e il pollame.

Nonostante i progressi negli sforzi di vaccinazione, controllare le malattie causate dai coronavirus, specialmente nel bestiame, rimane una sfida a causa dell'emergere di nuove varianti virali. Ad esempio, il virus responsabile della bronchite infettiva nei polli è stata una minaccia persistente, mentre un altro virus che colpisce i maiali può portare a tassi di mortalità elevati.

#Risposta immunitaria ritardata

Un problema comune durante le infezioni causate dai coronavirus è una risposta immunitaria ritardata. Le ricerche mostrano che varie proteine prodotte da questi virus possono ostacolare il sistema immunitario innato del corpo usando diverse strategie. Tuttavia, c'è stata una limitata analisi di come questi virus influenzino il sistema responsabile del trasporto di proteine e RNA nelle cellule. Gli studi specifici sui virus SARS-CoV e SARS-CoV-2 hanno dimostrato che la proteina ORF6 di questi virus interagisce con i recettori di trasporto per impedire che importanti proteine di segnalazione entrino nel nucleo.

#Indagare i meccanismi

In questo studio, i ricercatori hanno usato il virus della bronchite infettiva (IBV) per indagare come i coronavirus disturbino i sistemi di trasporto dell'ospite. Hanno scoperto che l'infezione da IBV causa la dispersione di certe proteine necessarie per l'importazione nucleare nel citoplasma, influenzando la capacità dei Fattori di Trascrizione di attivare geni antivirali e infiammatori. È stato scoperto che la proteina N dell'IBV gioca un ruolo chiave in questo processo, promuovendo il movimento delle proteine di segnalazione e inibendo il loro ingresso nel nucleo.

#Proteina N e il suo ruolo

La proteina N dell'IBV è stata identificata come un fattore significativo coinvolto nel compromettere il processo di trasporto nucleare. Lo studio ha mostrato che quando le cellule erano infettate da IBV, la proteina N poteva alterare la distribuzione di diverse nucleoporine, impedendo l'importazione nucleare di fattori di trascrizione cruciali coinvolti nella risposta antivirale. Questo risultato ha evidenziato che la proteina N aiuta nella dispersione delle nucleoporine nel citoplasma, portando a un malfunzionamento del complesso del poro nucleare e inibendo il trasporto di fattori di segnalazione chiave nel nucleo.

#Effetto sui fattori di trascrizione

La ricerca mirava a chiarire se l'infezione influenzasse anche altri fattori di trascrizione coinvolti nella risposta immunitaria. I test hanno mostrato che l'infezione da IBV bloccava il movimento di diversi fattori di trascrizione, tra cui IRF3, STAT1 e STAT2, nel nucleo. Le cellule non infettate riuscivano a trasportare efficacemente questi fattori, mentre nelle cellule infette da IBV, queste proteine di segnalazione si accumulavano nel citoplasma.

#Fosforilazione e le sue conseguenze

L'indagine sui meccanismi sottostanti ha rivelato che la proteina N era responsabile della fosforilazione di specifiche nucleoporine. Questa modifica è essenziale per la loro dispersione e per interrompere la struttura del complesso del poro nucleare. Lo studio ha mostrato che i cambiamenti nello stato di fosforilazione delle nucleoporine erano vitali per la loro funzione e capacità di interagire con i recettori di trasporto. Inoltre, l'uso di inibitori farmacologici ha dimostrato che bloccare specifiche chinasi poteva ribaltare gli effetti del virus sulla dinamica del trasporto nucleare.

#Interazione con altre proteine

Inoltre, è stato scoperto che la proteina N dell'IBV interagisce con altre proteine cellulari, specificatamente RACK1, che aiuta a trasportare PKC attivata (chinasi proteica C). Lo studio ha rivelato che questa interazione era necessaria per la fosforilazione delle nucleoporine e il disturbo complessivo del sistema di trasporto nucleare. RACK1 facilitava anche la translocazione di PKCα nel citoplasma, il che contribuiva ulteriormente alla fosforilazione e alla ridistribuzione citoplasmatica delle nucleoporine.

#Implicazioni per l'espressione genica antivirale

I risultati suggerivano che il disassemblaggio del complesso del poro nucleare inibisse significativamente la trascrizione dei geni antivirali in risposta all'infezione. I ricercatori hanno identificato che vari coronavirus probabilmente usano meccanismi simili per sopprimere la risposta immunitaria interferendo con il sistema di trasporto nucleare. Il risultato indica una strategia conservata tra i coronavirus per migliorare la loro replicazione negli organismi ospiti.

#Conclusione

Lo studio evidenzia l'intricato legame tra la proteina N del coronavirus e i componenti del sistema di trasporto nucleare. Attraverso il disturbo del trasporto nucleocitoplasmatico, i coronavirus possono eludere efficacemente la risposta immunitaria dell'ospite, portando a un aumento della replicazione virale. I risultati forniscono spunti preziosi per potenziali target terapeutici per combattere le infezioni da coronavirus e sottolineano la necessità di ulteriori ricerche sui meccanismi di evasione immunitaria virale. Comprendendo come questi virus manipolino i processi cellulari, potrebbe essere possibile sviluppare strategie che possano ostacolare più efficacemente la loro capacità di sfruttare la struttura cellulare dell'ospite.