Intuizioni genetiche sulle malattie neurodegenerative

Le proteinaopatie sono malattie legate all'invecchiamento e riguardano l'accumulo di proteine specifiche nel cervello. Queste proteine si ammucchiano e creano strutture dannose in diversi tipi di cellule. Alcune malattie neurodegenerative possono essere collegate alla stessa proteina che forma questi gruppi. Per esempio, una proteina chiamata alfa-sinucleina (ɑS) può portare alla formazione di corpi di Lewy (LB) e ad altri aggregati, che si vedono in condizioni come il morbo di Parkinson (PD), la demenza con corpi di Lewy (DLB) e l'atrofia sistemica multipla (MSA). Molti pazienti mostrano spesso segni di più tipi di queste malattie contemporaneamente, complicando ulteriormente la situazione.

Ad esempio, una grande percentuale di pazienti con malattia di Alzheimer (AD) mostra anche segni di corpi di Lewy. Infatti, più della metà dei casi di AD presenta queste strutture, e i segni usuali di AD, come le placche amiloidi e i grovigli di tau, si possono trovare anche nella DLB e in un numero notevole di casi di PD. Questo crea un quadro complesso e solleva domande importanti: Queste malattie condividono una causa biologica comune? E ci sono fattori di rischio condivisi tra queste malattie legate alle proteine?

#Approfondimenti genetici sulle Sinucleinopatie

Variazioni rare nel gene responsabile della ɑS, chiamato SNCA, suggeriscono un terreno comune tra le malattie collegate a questa proteina. Nelle famiglie con forme genetiche di sinucleinopatie, come quelle causate da mutazioni o duplicazioni nel SNCA, possono verificarsi esiti di malattia diversi, da PD a PDD a DLB, all'interno di una stessa famiglia.

Due forme ereditarie specifiche di sinucleinopatia collegate a mutazioni puntiformi o duplicazioni nel gene SNCA mostrano collegamenti con gli aggregati proteici visti in PD e MSA. La ricerca emergente supporta questa idea. Ad esempio, le persone con mutazioni nel gene GBA1, che gioca un ruolo in un altro percorso genetico, hanno un rischio maggiore per PD e DLB, e recenti scoperte suggeriscono collegamenti con MSA. A livello delle cellule cerebrali, le varie sinucleinopatie possono derivare da diverse aree del cervello più suscettibili a danni legati alla ɑS.

Gli studi dimostrano che possono esistere forme diverse della proteina, e i pazienti con mutazioni identiche potrebbero comunque mostrare presentazioni uniche della malattia a causa di altri fattori, come l'ambiente o il contesto genetico. Questo rafforza l'idea che più fattori possono contribuire alle caratteristiche distintive di queste condizioni.

#La complessità delle patologie miste

La presenza di vari tipi di proteine nel cervello di pazienti con malattie neurodegenerative potrebbe indicare processi di malattia sovrapposti o una connessione sottostante condivisa tra diverse condizioni legate alle proteine. Tuttavia, il collegamento potrebbe dipendere dalla presenza di segni chiari di gruppi proteici.

Vari studi su queste malattie hanno generato risultati contrastanti. Tuttavia, si sta emergendo un modello che mostra sovrapposizioni genetiche tra condizioni neurodegenerative, incluse le sinucleinopatie. Ad esempio, variazioni nel gene MAPT, noto per la sua relazione con le malattie legate al tau, possono essere collegate anche a PD e DLB, mentre altri geni come APOE e TMEM175 rivelano rischi condivisi tra AD e DLB.

Interessante notare che la presenza di forme proteiche anomale può portare a una maggiore tossicità e aggregazione, suggerendo che le interazioni tra ɑS, Aβ e proteine tau potrebbero contribuire ai processi di malattia complessivi. La ricerca sui legami tra queste proteine è in corso e, mentre gli studi di laboratorio offrono indicazioni promettenti, resta da vedere come queste scoperte si traducano in contesti umani reali.

#Due approcci per comprendere le malattie neurodegenerative

I ricercatori stanno utilizzando due principali metodi genetici per svelare il funzionamento complesso delle malattie neurodegenerative: l'analisi genetica umana e studi che coinvolgono organismi modello. Gli studi più approfonditi finora sui modificatori genetici sono stati condotti utilizzando lievito. Qui, i ricercatori hanno valutato come la presenza delle proteine ɑS e Aβ influisce sulla salute cellulare. Analizzando quasi l'intero genoma del lievito insieme alle loro proteine corrispondenti, sono stati in grado di identificare modi in cui geni specifici potrebbero influenzare la tossicità causata da queste proteine.

Questo modello di lievito è considerato rilevante per la malattia umana poiché i geni identificati sono anche collegati a fattori noti in AD e PD. Nonostante queste intuizioni, poco c'è di collegato tra gli effetti osservati nel modello di lievito e gli effetti visti con ɑS e Aβ negli studi umani.

Nella genetica umana, gli studi di associazione a livello del genoma (GWAS) sono stati il metodo standard utilizzato per trovare varianti comuni correlate a malattie. Questi studi sono generalmente focalizzati su varianti comuni nelle popolazioni, ma tali varianti tendono ad avere effetti minori, rendendo difficile individuarne i ruoli. Per puntare in modo efficace alle varianti rare, sono necessari gruppi più grandi. Studi recenti hanno cercato di ristrettare la ricerca per queste varianti rare concentrandosi su tipi specifici di cambiamenti genetici o funzioni particolari.

Nel nostro lavoro, abbiamo cercato di vedere se si potessero trarre collegamenti comuni tra i modificatori di ɑS e Aβ in relazione ai loro ruoli nei rischi di AD e PD. Abbiamo effettuato uno screening mirato dell'esoma di geni collegati a queste proteine e anche in geni di rischio noti su un gruppo di 496 pazienti diagnosticati con diverse sinucleinopatie.

#Risultati dagli screening genetici

I nostri screening genetici mirati hanno mostrato un arricchimento significativo di varianti rare nonsinonime in geni associati a rischi noti per PD, come GBA1 e LRRK2. In particolare, sono emersi anche tre geni associati a AD, approfondendo la comprensione dei rischi condivisi tra queste malattie. Dopo la convalida in dataset indipendenti, è emersa una forte associazione in particolare per i modificatori di Aβ rispetto ai modificatori di ɑS.

Questo gruppo di geni, insieme a PSEN2, ha rivelato collegamenti con la regolazione del citoscheletro dell'actina. Sembra che una disfunzione di questa struttura all'interno dei neuroni sia un fattore importante in entrambe le malattie.

PSEN2 è stato identificato come essenziale per la sopravvivenza neuronale, il che si allinea con i nostri risultati che hanno mostrato come la sua downregulation porti a livelli aumentati di SNCA. Questo indica un potenziale meccanismo in cui mutazioni o carenze in PSEN2 potrebbero influenzare l'insorgenza delle sinucleinopatie alterando l'espressione di ɑS.

#Il ruolo del citoscheletro dell'actina

Il citoscheletro dell'actina, che fornisce struttura alle cellule e gioca un ruolo chiave nelle loro funzioni, è emerso come un punto focale tra molti geni correlati a PD e AD. Le interruzioni di questa struttura nei neuroni possono portare a una cascata di effetti negativi, inclusa una compromissione delle funzioni cellulari e una maggiore neurotossicità legata agli aggregati proteici.

I nostri risultati sottolineano che i geni regolatori di PSEN2 e dell'actina si allineano bene con la patologia osservata in PD e AD. Nei neuroni in cui PSEN2 è downregolato, anche marcatori chiave associati a sinucleinopatia sono aumentati, segnalando che questi percorsi sono interconnessi.

#Modelli e osservazioni neuronali

Per capire meglio queste relazioni, abbiamo sviluppato nuovi modelli di cellule staminali che imitano la sinucleinopatia. Questi modelli ci hanno permesso di esaminare come le variazioni nell'espressione di ɑS portino a cambiamenti cellulari nel tempo. Le osservazioni iniziali hanno mostrato che livelli aumentati di ɑS portano a danni cellulari e morte, il che riafferma il legame tra questa proteina e il progresso delle malattie neurodegenerative.

Curiosamente, quando il percorso di segnalazione RhoA è stato ridotto in questi modelli, si è avuto un calo della stabilità dell'actina e un aumento dei cambiamenti patologici in ɑS. Questo sostiene l'idea che le interruzioni nella segnalazione dell'actina possano giocare un ruolo vitale nello sviluppo delle condizioni neurodegenerative.

#Implicazioni per comprendere i meccanismi delle malattie

La ricerca ha dimostrato che molte malattie neurodegenerative non si conformano a categorie tradizionali, poiché mostrano spesso segni misti di varie patologie. Questa complessità suggerisce che un approccio più mirato per classificare queste malattie basato sulla biologia sottostante, piuttosto che semplicemente focalizzarsi sui sintomi clinici, potrebbe essere utile nello sviluppo di terapie mirate.

I nostri risultati suggeriscono che comprendere le sfumature delle varianti genetiche associate a specifiche proteinaopatie può aiutare a rivelare nuovi percorsi comuni a più malattie. Utilizzare questo approccio potrebbe portare a una migliore identificazione dei fattori di rischio condivisi e, infine, migliorare le strategie terapeutiche.

#Conclusione

L'intricata relazione tra le proteine amiloidi e tau, il ruolo dei fattori genetici e come questi possono influenzare strutture cellulari come il citoscheletro dell'actina sottolinea la complessità delle malattie neurodegenerative. Man mano che la ricerca continua a approfondire la nostra comprensione, diventa sempre più chiaro che una visione più integrata dei disturbi neurodegenerativi può portare a una migliore identificazione di obiettivi per la terapia.

Concentrandosi sulle basi genetiche di queste malattie, oltre a utilizzare sistemi modello per testare queste ipotesi, possono essere compiuti progressi verso la comprensione dell'interazione tra le diverse proteinaopatie. L'obiettivo di questa ricerca è aprire la strada a interventi più efficaci nella gestione o prevenzione di queste condizioni debilitanti.