Affrontare le sfide delle malattie rare

Circa 446 milioni di persone nel mondo soffrono di malattie rare, il che corrisponde a circa il 6% della popolazione globale. Queste malattie possono essere difficili da diagnosticare, dato che spesso si manifestano in pochissimi pazienti. Per alcuni, può volerci anni per avere la diagnosi giusta, portando a innumerevoli test e a volte conclusioni sbagliate. Anche dopo una diagnosi, i trattamenti efficaci sono solitamente limitati. Ripristinare farmaci esistenti per malattie diverse non è sempre possibile, perché gli studi precedenti potrebbero non applicarsi a questi casi rari. Poiché solo un numero ridotto di pazienti può beneficiarne, può essere difficile convincere le agenzie di finanziamento a investire nella ricerca per queste malattie. Gli assicuratori spesso non forniscono abbastanza supporto, rendendo tutto ancora più complicato per i pazienti.

#Natura genetica delle malattie rare

La maggior parte delle malattie rare ha radici genetiche, con circa l'85% ritenute causate da problemi genetici. Queste possono essere principalmente categorizzate come condizioni recessive. Questo significa che una persona deve ereditare due copie di un gene difettoso da entrambi i genitori affinché la malattia si manifesti. Un esempio è l'anemia falciforme, che si verifica quando entrambe le copie del gene HBB presentano la stessa mutazione. In alternativa, una condizione recessiva può sorgere quando una persona riceve due copie difettose diverse da ciascun genitore, note come varianti eterozigote composte. La fibrosi cistica è un esempio, dove entrambe le copie del gene CFTR sono influenzate da mutazioni diverse.

I pazienti con queste malattie recessive provengono spesso da famiglie in cui i genitori sembrano sani ma potrebbero avere una storia di malattie simili nella loro discendenza. Oltre alle mutazioni dannose conosciute, altre varianti negli stessi geni possono provocare una gamma di sintomi, da lievi a gravi. Ad esempio, quasi 1.700 diverse mutazioni nel gene CFTR possono portare a sintomi variabili di fibrosi cistica.

Curiosamente, alcune persone che sembrano sane e portano una copia sana e una difettosa del gene CFTR possono mostrare sintomi più lievi legati alla fibrosi cistica. Questo suggerisce che le forme meno gravi della malattia potrebbero aiutare gli scienziati a capire i processi biologici coinvolti nelle malattie rare.

#Rete delle Malattie Non Diagnosticate (UDN)

Per assistere i pazienti che soffrono di condizioni estremamente rare e difficili da diagnosticare, nel 2014 è stata creata la Rete delle Malattie Non Diagnosticate (UDN). Questi pazienti rappresentano casi unici, talvolta definiti "N-of-1", perché i loro sintomi sono così rari che è difficile trovare altri con la stessa condizione. La maggior parte dei pazienti UDN ha condizioni sporadiche o recessive sospette che possono influenzare più sistemi corporei.

Studiare queste condizioni rare insieme a individui sani che portano Varianti genetiche simili può fornire intuizioni sulle cause di certi sintomi. Questo può portare a miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento per i pazienti con malattie rare.

#Panoramica dello studio di ricerca

In questo studio, i ricercatori hanno esaminato geni specifici collegati a disturbi molto rari, focalizzandosi particolarmente sui pazienti con Crisi. Le crisi possono verificarsi per varie cause e sono spesso il risultato di percorsi biologici complessi. Comprendere queste cause può aiutare i ricercatori a trovare terapie e trattamenti migliori.

Per ogni paziente UDN con un potenziale gene collegato alla propria condizione, i ricercatori cercavano individui sani che avessero varianti genetiche simili. Hanno utilizzato un grande dataset chiamato UK Biobank, che ha informazioni su molti individui, per trovare collegamenti tra varianti genetiche e vari sintomi.

#Raccolta e analisi dei dati

I dati per i pazienti UDN vengono raccolti e resi disponibili ai ricercatori. Questo include informazioni genetiche e dettagli sui sintomi. I ricercatori hanno filtrato i dati dei pazienti per concentrarsi su quelli con almeno un gene correlato alle crisi. Hanno esaminato da vicino i pazienti con una combinazione di varianti genetiche che suggeriscono una malattia recessiva.

In totale, hanno identificato 130 geni che avevano collegamenti con le crisi nei pazienti UDN. Il passo successivo ha coinvolto il confronto di questi pazienti con individui sani provenienti dalla UK Biobank, cercando di trovare sintomi comuni legati ai geni identificati.

#Risultati della ricerca

Dopo aver esaminato i dati, i ricercatori hanno trovato alcuni modelli interessanti. Hanno identificato alcuni geni in cui varianti dannose erano osservate sia nei pazienti UDN che negli individui sani. Sei geni in particolare hanno mostrato collegamenti promettenti con sintomi potenzialmente correlati alle crisi:

#1. Gene MPO

I pazienti con variazioni nel gene MPO mostrano conteggi anomali di globuli bianchi, il che spesso indica un'infezione. Un paziente UDN aveva crisi collegate a infezioni, suggerendo che le crisi potessero essere influenzate dai suoi problemi di salute in corso, inclusi problemi di sonno causati da sintomi dolorosi.

#2. Gene P2RX7

Questo gene era associato a marcatori di Infiammazione nel sangue. Un paziente ha avuto crisi tonico-cloniche bilaterali, che potrebbero essere legate all'infiammazione nel corpo. L'infiammazione è stata legata all'epilessia, sollevando domande su se l'infiammazione avesse causato le crisi o se fosse una conseguenza di esse.

#3. Gene PIGQ

Variazioni in questo gene erano legate a problemi digestivi e potrebbero spiegare perché alcuni pazienti sperimentano sia sintomi gastrointestinali che crisi. Il gene è coinvolto nelle funzioni cellulari che possono collegare i sistemi nervoso e digestivo, evidenziando i legami intricati tra le diverse funzioni corporee.

#4. Gene SQSTM1

I pazienti con questo gene mostrano segni di disturbi della crescita ossea. Un paziente UDN aveva movimenti anomali e un cranio più piccolo, potenzialmente aumentando i rischi di crisi. La crescita anomala può influenzare la pressione cerebrale, che può innescare attività convulsiva.

#5. Gene COL27A1

Questo gene è legato a malformazioni ossee, e il paziente UDN associato aveva vari problemi scheletrici che richiedevano intervento chirurgico. I problemi cranici del paziente potrebbero aver contribuito alle crisi, sottolineando come le anomalie fisiche possano influenzare la funzione cerebrale.

#6. Gene CACNA2D2

I pazienti portatori di variazioni in questo gene mostrano segni legati alla produzione anomala di globuli rossi. Un paziente UDN mostrava sintomi che indicavano una mancanza di globuli rossi sani, il che potrebbe portare a una riduzione dell'apporto di ossigeno al cervello e potenzialmente portare a crisi.

#Conclusione e direzioni future

Le malattie rare pongono sfide significative, non solo nella diagnosi ma anche nel trattamento. Nonostante gli sforzi continui, attualmente solo circa il 6% delle malattie rare ha trattamenti disponibili. Trovare collegamenti tra malattie rare e sintomi nella popolazione generale può ispirare approcci terapeutici migliori.

Analizzando i pazienti UDN insieme a dataset più ampi, i ricercatori possono espandere la loro comprensione delle malattie rare. Questo studio evidenzia la complessità di queste condizioni e suggerisce che i meccanismi che portano alle crisi potrebbero non derivare sempre da problemi neurologici diretti, ma potrebbero coinvolgere altri sistemi corporei.

La ricerca futura potrebbe costruire su questi risultati, esaminando altri pazienti con sintomi iniziali diversi o utilizzando test genetici avanzati per svelare ulteriori collegamenti. L'obiettivo è migliorare la vita dei pazienti che soffrono di malattie rare identificando nuovi modi per affrontare le loro esigenze complesse.