Révéler les causes génétiques cachées dans les maladies rares

Identifier la cause génétique des maladies rares, c'est vraiment galère. La plupart des recherches se concentrent sur les parties du génome qui codent pour des protéines. Même quand on a des données complètes de séquençage du génome, beaucoup de méthodes passent à côté des changements dans les zones qui ne codent pas directement pour des protéines. C'est parce que c'est difficile de comprendre ce que ces changements veulent dire et que ça prend du temps aux médecins de les examiner. Pourtant, des études montrent que regarder des zones plus larges peut aider à repérer des changements dans les régions non-codantes qui peuvent causer des maladies.

Cet article se penche sur deux parties spécifiques du génome : les Promoteurs et les régions non traduites (UTR). Ces zones peuvent influencer le fonctionnement des gènes, et des changements dans ces régions ont déjà été liés à certaines maladies rares. En étudiant ces régions, on espère améliorer notre capacité à trouver les causes génétiques des maladies rares.

#Comprendre les UTR et les Promoteurs

Les UTR sont des sections d'ARN situées au début et à la fin de la partie codante d'un gène. Ils jouent un rôle essentiel dans l'expression du gène. Ils aident à contrôler la stabilité de l'ARN, où va l'ARN dans la cellule, et la vitesse à laquelle les protéines sont fabriquées à partir de cet ARN. S'il y a des changements dans ces UTR, ça peut affecter le fonctionnement du gène et mener à des maladies.

Les promoteurs sont des zones d'ADN proches du début d'un gène. Ils servent de points d'attache pour les protéines qui sont nécessaires pour démarrer la fabrication d'ARN à partir de l'ADN. Les changements dans les promoteurs peuvent influencer l'activation ou la désactivation des gènes et peuvent être liés à diverses maladies.

#L'Importance des Régions Non-Codantes

Malgré l'accent mis sur les régions codantes, il y a des preuves que les régions non-codantes peuvent aussi porter des informations génétiques importantes. Certains chercheurs ont réussi à identifier des changements non-codants qui peuvent mener à des troubles génétiques rares. Cependant, la plupart de ces études ont regardé seulement un petit nombre de gènes ou des types spécifiques de maladies.

Pour l'instant, on ne sait pas combien de personnes ayant des maladies rares pourraient avoir des changements nuisibles dans des zones non-codantes de leurs gènes. Notre travail se concentre sur les UTR et les promoteurs parce qu'ils sont directement liés à des gènes de maladies connus et peuvent causer des problèmes importants quand ils sont altérés.

#Identifier des Variants génétiques

Pour trouver des changements génétiques dans les régions non-codantes, on a utilisé des données du projet Genomics England, qui contient un grand nombre de séquences génétiques d'individus souffrant de maladies rares. On a développé une méthode pour rechercher des changements dans les UTR et les régions promoteurs tout en minimisant le nombre de variants que les médecins auraient à examiner.

Dans notre boulot, on a identifié plusieurs variants diagnostiques probables. On a comparé des individus avec des maladies rares à des témoins qui n'avaient pas ces conditions. Bien qu'on n'ait pas trouvé de différences significatives dans le nombre d'altérations rares à travers les différents types de régions étudiées, ça pourrait être dû au nombre limité d'échantillons qu'on avait pour les tests.

#Utiliser PanelApp pour les Gènes de Maladie

Pour identifier des gènes connus causant des maladies, on a utilisé une base de données appelée PanelApp, qui contient des panels de gènes liés à des maladies spécifiques. On a filtré les gènes pour ne garder que ceux qui étaient clairement associés à des maladies dominantes. De là, on a trouvé un total de 1 536 gènes qui pourraient être pertinents pour notre étude.

#Annoter les Régions Non-Codantes

En utilisant les données génétiques, on a défini les coordonnées pour les exons et introns UTR. On a aussi regardé les régions promoteurs en utilisant des bases de données existantes. L'exactitude d'identification de ces régions peut être délicate, car elles peuvent fonctionner différemment dans divers tissus.

Après avoir défini ces régions, on a exclu tout changement qui affecterait les zones codantes. Ça a donné une longue liste de régions dans les gènes sélectionnés.

#Trouver et Filtrer les Variants

Pour dénicher des changements importants, on a utilisé des ensembles de variants génétiques déjà identifiés. On a mis l'accent sur les changements qui étaient nouveaux (de novo) chez les individus étudiés et on a retiré tout participant ayant retiré son consentement ou ayant une condition connue.

On a aussi filtré les variants pour ne garder que ceux qui étaient probablement nuisibles ou rares. Ça nous a permis de réduire le nombre de changements à analyser par la suite.

#Revue Clinique des Variants

Pour chaque individu avec un variant diagnostique potentiel, on a comparé leurs signes cliniques et symptômes aux effets attendus des changements génétiques. Si le phénotype correspondait bien, on a collaboré avec des équipes cliniques pour confirmer nos résultats.

#Définir les Groupes de Cas et de Contrôle

Pour analyser les variants, on avait besoin d'un groupe de cas d'individus avec des maladies rares et d'un groupe de contrôle d'individus non affectés. On a établi des critères pour les deux groupes et collecté des données sur l'ascendance génétique des participants pour assurer un bon appariement.

#Analyser les Variants Génétiques

On a ensuite extrait des variants des données génétiques de chaque groupe. On a appliqué des critères stricts pour filtrer les données, en s'assurant d'obtenir des résultats de haute qualité. L'objectif était de trouver des variants enrichis dans le groupe de cas par rapport au groupe de contrôle.

#Résultats des Tests de Charge

Après avoir analysé les données, on a observé plus d'individus avec des variants priorisés dans le groupe de cas que dans le groupe de contrôle. Cependant, aucune de ces différences n'était statistiquement significative après correction pour les tests multiples.

Malgré l'identification de variants probablement pathogènes chez des individus, notre approche n'a pas donné de preuves significatives que ces variants sont plus fréquents chez les personnes avec des maladies rares comparé aux contrôles.

#Conclusion

Notre étude a développé une méthode pour identifier des changements génétiques importants dans les régions UTR et promoteurs chez des individus avec des maladies rares. On a réussi à pointer plusieurs diagnostics probables, montrant le potentiel de cette approche dans les milieux cliniques.

Bien que le nombre de nouveaux diagnostics ait été modeste, les résultats indiquent que la recherche dans les régions non-codantes pourrait apporter des informations précieuses pour les individus qui n'ont pas encore de diagnostic génétique. Les recherches futures devraient se concentrer sur l'amélioration de notre compréhension de ces régions pour améliorer les méthodes de diagnostic et les résultats pour les patients.

Les perspectives générales tirées de ce travail pourraient mener à des avancées significatives dans le domaine des maladies rares, aidant les chercheurs et les cliniciens à identifier davantage de causes génétiques et à améliorer les soins aux patients.