Nouveau gène lié aux troubles du développement neurocognitif

Beaucoup de gens avec des troubles du développement rares n'arrivent pas à avoir un Diagnostic Génétique clair, même avec des tests avancés. Les méthodes actuelles ne permettent d'identifier une cause génétique que dans environ 40% des cas. La plupart des problèmes génétiques connus se trouvent dans la petite partie de notre ADN qui fabrique des protéines. Mais il y a une plus grande partie non codante de notre ADN qui n'a pas été bien étudiée, surtout les zones éloignées des gènes connus qui codent des protéines.

Récemment, des efforts pour séquencer des génomes à grande échelle dans des milieux cliniques ont permis d'explorer comment des changements dans ces zones non codantes pourraient être liés à des troubles génétiques. Un groupe important dans ce domaine est celui des ARN non codants, qui sont cruciaux pour de nombreuses fonctions biologiques dans nos cellules. Parmi eux, les petits ARN nucléaires (snARN) aident dans un processus appelé épissage, qui est essentiel pour créer l'ARN messager (ARNm) à partir de l'ADN. Cet ARNm sert ensuite de modèle pour la création de protéines.

#Rôle des snARN dans les maladies

Des snARN spécifiques, comme RNU12 et RNU4ATAC, se sont révélés impliqués dans des troubles humains. Par exemple, des changements dans le gène RNU12 sont connus pour causer un type de trouble affectant l'équilibre et la coordination, tandis que des variations dans RNU4ATAC ont été liées à des problèmes de développement.

Cette étude se concentre sur le gène RNU4-2, qui code un composant clé de snARN impliqué dans l'épissage, et suggère que des changements dans RNU4-2 pourraient mener à un nouveau type de trouble génétique. Les chercheurs ont examiné un groupe de personnes avec des troubles neurodéveloppementaux (TND) non diagnostiqués pour en apprendre davantage sur ce gène.

#Résultats des études génomiques

Dans un groupe de 8 841 individus avec des TND, les chercheurs ont trouvé des changements spécifiques dans le gène RNU4-2 qui étaient liés à de graves problèmes de développement. Ils ont découvert qu'environ 0,41 % des personnes avec des troubles neurodéveloppementaux pourraient avoir des problèmes liés à ce gène. La recherche a mis en évidence une partie particulière de RNU4-2, très importante pour son rôle dans l'épissage, et qui est moins susceptible de varier dans la population générale.

Un changement commun, appelé insertion d'une seule base, a été trouvé chez de nombreuses personnes. Cette insertion semble s'être développée de manière indépendante chez différentes personnes. Parmi celles qui avaient ce changement, beaucoup faisaient face à de sérieux défis de développement, comme des retards dans les capacités physiques et cognitives.

#Analyse détaillée de la variante n.64_65insT

La découverte la plus significative était la variante n.64_65insT dans RNU4-2. Parmi les 46 individus avec cette variante, tous n'avaient jamais été diagnostiqués avec d'autres conditions génétiques. Ce changement spécifique n'a été trouvé chez aucun des individus précédemment diagnostiqués avec des TND ni chez des personnes en bonne santé.

Les gens portant cette variante montraient un fort schéma de retard de développement et d'autres problèmes comme une petite taille, des crises, et des problèmes de tonus musculaire. Les chercheurs ont aussi noté que beaucoup de ces individus avaient des traits faciaux distincts, ce qui pointait également vers cette condition génétique.

#Importance de la région critique de 18 pb

La partie cruciale du gène RNU4-2 fait 18 paires de bases et est importante pour la fonction du gène dans l'épissage. Cette région était moins variable comparée à d'autres sections du gène, ce qui suggère qu'elle joue un rôle important qui est fortement sélectionné dans la population.

Les chercheurs ont cherché d'autres changements dans cette zone dans un groupe plus large d'individus, confirmant que la variante n.64_65insT était la plus courante. D'autres changements, y compris des insertions supplémentaires et des variations de nucléotides uniques, ont également été identifiés, mais étaient moins fréquents.

#Spectre phénotypique lié aux variantes de RNU4-2

Pour mieux comprendre l'impact des variantes de RNU4-2, les chercheurs ont collecté des informations cliniques détaillées sur un sous-ensemble d'individus. Ils ont constaté que ceux avec des variantes RNU4-2 affichaient généralement des retards de développement modérés à sévères et des déficiences intellectuelles.

La plupart des individus avec cette variante ont appris à marcher, mais ont fait cela plus tard que la normale. Les compétences de communication variaient, beaucoup étant non verbaux. La plupart de ces individus montraient aussi des traits faciaux considérés comme atypiques, comme des yeux enfoncés, de larges nez, et des formes de bouche spécifiques.

En plus des problèmes de développement et cognitifs, une variété d'autres problèmes de santé étaient courants, y compris des problèmes de vision, des difficultés alimentaires, et divers problèmes squelettiques. Les scans du cerveau montraient une gamme d'anomalies, indiquant des défis généralisés dans le développement cérébral.

#Investigation de la perturbation de l'épissage

Comme RNU4-2 est essentiel pour l'épissage, les chercheurs s'attendaient à trouver des problèmes d'épissage généralisés dans les échantillons de sang des individus avec cette variante. Cependant, lorsqu'ils ont analysé les données ARN, aucune différence d'épissage globale significative n'a été trouvée.

Ce résultat suggère que, même si RNU4-2 joue un rôle essentiel, il pourrait ne pas causer directement des problèmes généralisés dans tous les tissus ou que d'autres gènes U4 pourraient compenser dans les échantillons de sang.

#Modèles d'expression de RNU4-2

Les recherches ont indiqué que RNU4-2 est très exprimé dans le cerveau, particulièrement durant les premiers stades de développement. Ce gène et sa contrepartie étroitement liée, RNU4-1, montraient des niveaux d'expression différents à travers divers tissus, RNU4-2 étant plus actif dans le tissu cérébral.

Comprendre comment ces gènes se comportent dans le cerveau peut aider à clarifier pourquoi des variantes dans RNU4-2 mènent à des troubles neurodéveloppementaux, tandis que des variantes similaires dans RNU4-1 ne semblent pas avoir le même effet.

#Compréhension de la haute récurrence des variantes

L'apparition de la variante n.64_65insT chez de nombreuses personnes soulève des questions sur pourquoi ce changement spécifique se produit si fréquemment. Les chercheurs proposent plusieurs théories, y compris un taux de mutation plus élevé dans cette région ou des caractéristiques structurelles spécifiques de l'ADN qui pourraient mener à ce type d'insertion particulier.

#Exploration d'autres gènes snARN

Au fur et à mesure que l'enquête sur RNU4-2 s'intensifiait, les chercheurs ont examiné d'autres gènes snARN similaires pour voir s'ils pourraient aussi contribuer à des cas de TND non diagnostiqués. Cependant, aucun autre gène snARN n'a montré une association aussi forte avec des troubles développementaux, renforçant le rôle unique de RNU4-2.

#Conclusion

Cette recherche a établi RNU4-2 comme un nouveau gène potentiel lié à de graves troubles neurodéveloppementaux, expliquant un pourcentage de cas précédemment non diagnostiqués. Inclure le test RNU4-2 dans les pratiques cliniques standard pourrait aider à identifier plus de personnes avec ces troubles, offrant ainsi de meilleures perspectives sur les options de traitement.

Les résultats soulignent l'importance d'examiner les parties de notre génome qui ne codent pas directement pour les protéines, révélant de nouvelles voies pour comprendre des maladies génétiques complexes. Cette connaissance pourrait mener à de meilleurs soins aux patients et ouvrir la porte à de nouvelles thérapies ciblant les problèmes génétiques sous-jacents liés à ces troubles.