Aperçus génétiques sur les troubles du développement

Les Troubles du développement (TD) touchent de nombreuses personnes, et les chercheurs essaient d'identifier leurs causes génétiques. Actuellement, des tests génétiques à grande échelle peuvent trouver une cause dans environ 30-40 % des cas. Une étude importante au Royaume-Uni, appelée l'étude Découverte des Troubles du Développement (DDD), a révélé qu'environ 41 % des 13 000 patients avaient de nouvelles mutations dans leurs gènes, environ 7 % avaient des changements dans des gènes liés au chromosome X, et environ 3 % avaient des changements dans les deux copies d'un gène. Cela signifie que beaucoup de personnes avec des TD n'ont toujours pas de cause génétique claire.

Récemment, les scientifiques ont commencé à examiner les changements dans les régions non codantes de l'ADN, qui ne codent pas directement pour des protéines mais peuvent quand même affecter le fonctionnement des gènes. Dans l'étude DDD, environ 1 % des cas de TD étaient liés à de nouvelles mutations dans des zones régulatrices importantes du génome. Des variations dans les régions non traduites (UTR) et dans les régions introniques profondes ont également été observées comme contribuant aux TD. Cependant, le rôle des changements non codants dans ces troubles n'a pas encore été complètement quantifié. Parfois, les chercheurs trouvent un changement nuisible dans un gène récessif connu mais ne voient pas de changement correspondant dans l'autre copie du gène. Dans certains cas, ils ont trouvé des changements non codants qui pourraient contribuer au trouble. Néanmoins, il n'y a pas encore eu d'étude complète pour chercher ces changements codants et non codants combinés dans de grands groupes de patients.

Dans cette recherche, les scientifiques ont utilisé des données génétiques du projet Genomics England 100,000 Genomes pour examiner le rôle des changements régulateurs non codants héréditaires qui pourraient agir en tandem avec des changements codants nuisibles pour provoquer des TD. Ils se sont concentrés sur des personnes ayant un seul changement nuisible dans un gène TD récessif et ont cherché des variantes non codantes à proximité qui pourraient servir de "deuxième coup" causant le trouble. Ils ont également effectué des suivis cliniques sur ces individus et quelques investigations transcriptomiques.

#Identification des gènes candidats

Pour commencer, les chercheurs ont identifié des gènes connus pour causer des TD par des mécanismes récessifs. Ils ont utilisé une base de données répertoriant les gènes et leurs troubles associés, en filtrant pour trouver les gènes dont les deux copies doivent être affectées. Cela les a amenés à un ensemble de 793 gènes récessifs candidats. Ils ont exclu tous les gènes d'ARN non codants de leur analyse.

#Trouver des individus avec des changements codants nuisibles

Ensuite, les chercheurs ont utilisé des données génétiques du jeu de données de Genomics England, en se concentrant sur des familles où une personne affectée et les deux parents étaient analysés ensemble. Ils ont filtré ces données pour trouver des individus avec des changements spécifiques nuisibles dans les gènes récessifs identifiés, cherchant des changements qui perturberaient gravement la fonction des gènes. Certaines variations génétiques ont été exclues sur la base de critères spécifiques, permettant à l'équipe de réduire le nombre de cas à examiner.

#Définir les régions régulatrices non codantes

Pour les gènes choisis, les chercheurs ont défini des régions non codantes importantes, y compris des segments à l'intérieur des gènes et des zones immédiatement en amont du début du gène. Ils ont utilisé une méthode qui identifiait des régions actives dans le cerveau en développement pour aider à concentrer leur recherche sur des zones susceptibles d'influencer la régulation des gènes.

#Identifier des variantes non codantes candidates

Pour chaque individu identifié avec un changement codant nuisible, les chercheurs ont cherché des variantes non codantes possibles qui pourraient travailler en tandem avec le changement codant. Ils ont filtré ces variantes, se concentrant sur celles qui passaient les contrôles de qualité et étaient héritées de l'autre parent. L'objectif était de trouver des variantes qui pourraient contribuer au trouble en plus des changements codants connus.

#Révision clinique

Une fois les variantes non codantes candidates identifiées, les scientifiques ont effectué une révision complète des informations cliniques des individus pour voir si leurs symptômes correspondaient à ce que l'on savait sur les gènes correspondants. Chaque cas a été classé en fonction de la probabilité que les variantes trouvées expliquent les symptômes de l'individu. Si une bonne correspondance était trouvée, les chercheurs ont contacté des experts cliniques pour une enquête plus approfondie.

#Découverte de diagnostics potentiels

Les chercheurs ont analysé les données de 4 073 individus avec des troubles du développement inexpliqués. Ils ont découvert que beaucoup de ces individus avaient au moins un changement génétique nuisible. Après avoir filtré les variantes, ils ont retenu un petit nombre de variantes candidates de "deuxième coup" dans une minorité de cas, menant à des diagnostics potentiels pour plusieurs personnes.

#Résultats clés

1. Variantes candidates : L'étude a identifié 52 variantes non codantes candidates chez des individus ayant des changements codants nuisibles, la plupart étant trouvées dans des régions introniques.

2. Correspondances cliniques : Dans plusieurs cas, les chercheurs ont pu lier les constatations génétiques à des conditions spécifiques. Par exemple, dans un cas, une variante d'un gène lié à la dystrophie musculaire a été trouvée avec un changement codant nuisible.

3. Études d'ARN : Dans un cas notable impliquant le gène GAA, l'équipe de recherche a réalisé un séquençage d'ARN pour explorer comment les variantes identifiées pourraient impacter l'expression génique et mener à la maladie. Ils ont trouvé des changements dans les motifs d'épissage suggérant qu'une variante pourrait avoir un effet significatif.

#Défis et limitations

L'étude a reconnu plusieurs défis dans leur approche. De nombreux individus dans le jeu de données avaient des symptômes variés, rendant difficile de relier génotype et phénotype. Ils se sont concentrés sur des régions spécifiques du génome, ce qui pourrait laisser de côté d'autres sites importants qui affectent la régulation des gènes.

De plus, les chercheurs ont noté que certaines variantes potentiellement nuisibles pourraient déjà avoir été détectées lors de dépistages précédents ou pourraient ne pas être représentées dans ce jeu de données. Le processus de filtrage rigoureux utilisé pour réduire le nombre de variantes candidates a également pu négliger des changements potentiellement significatifs.

#Conclusion

La recherche a fourni des aperçus précieux sur les défis du diagnostic des troubles du développement basés sur des informations génétiques. Bien qu'ils aient identifié certaines causes potentielles pour des individus avec des conditions inexpliquées, il est devenu clair que la combinaison d'une variante codante et d'un second coup non codant n'est pas la principale explication pour de nombreux cas qui restent non diagnostiqués.

Les résultats soulignent l'importance d'améliorer continuellement les méthodes de test génétique et la nécessité d'évaluations cliniques complètes pour mieux relier les données génétiques aux résultats de santé du monde réel. Les recherches futures devraient continuer à explorer le rôle des variantes non codantes dans les troubles génétiques, ainsi qu'à considérer d'autres facteurs qui pourraient contribuer à la complexité de ces conditions. En intégrant le test génétique avec d'autres formes d'analyse, les chercheurs espèrent améliorer le diagnostic et la compréhension des troubles du développement.