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# Biologie# Krebsbiologie

Zielgerichtete Proteine in der Krebsbehandlung Fortschritte

Neue Medikamente sollen Krebs bekämpfen, indem sie gezielt bestimmte Proteine in Zellen angreifen.

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Inhaltsverzeichnis

Krebs ist ein ernstes Gesundheitsproblem, das viele Menschen weltweit betrifft. Wissenschaftler suchen kontinuierlich nach besseren Möglichkeiten, Krebs zu behandeln. Ein Forschungsbereich konzentriert sich darauf, wie bestimmte Teile unserer Zellen, die Proteine genannt werden, gezielt angesprochen werden können, um das Wachstum von Krebs zu stoppen. Dieser Artikel diskutiert aktuelle Fortschritte in den Behandlungstrategien gegen Krebs, insbesondere solche, die sich auf spezifische Proteine konzentrieren, die mit dem Fortschritt von Krebs in Verbindung stehen.

Rolle des mSWI/SNF-Komplexes

In unseren Zellen arbeiten Proteine auf komplexe Weise zusammen, um die Genaktivität zu steuern. Ein solcher Komplex, bekannt als mSWI/SNF-Komplex, spielt eine entscheidende Rolle dabei, wie Gene exprimiert werden. Dieser Komplex kann die Struktur von DNA verändern, was es einfacher oder schwieriger macht, Gene ein- oder auszuschalten. Er besteht aus mehreren kleineren Proteinen, und Veränderungen in diesem Komplex können zur Krebsentwicklung beitragen.

Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass durch das Anvisieren des mSWI/SNF-Komplexes neue Krebstherapien entwickelt werden können. Wissenschaftler schauen sich zwei spezifische Proteine innerhalb dieses Komplexes an, die SMARCA2 und SMARCA4 heissen und wichtig für seine Funktion sind. Kleine Moleküle, die diese Proteine hemmen, werden getestet, um zu sehen, ob sie helfen können, das Krebswachstum zu kontrollieren.

Neuentwicklung von Medikamenten

Wissenschaftler haben neue Medikamente entwickelt, die gezielt die SMARCA2- und SMARCA4-Proteine im mSWI/SNF-Komplex ansprechen können. Ein vielversprechendes Medikament trägt den Namen AU-24118. Dieses Medikament wurde so entwickelt, dass es oral eingenommen werden kann, was für die Patienten bequemer ist als eine Injektion. AU-24118 wirkt, indem es die Zielproteine abbaut, was zu einem reduzierten Krebswachstum in vorklinischen Modellen führt.

In Labortests hat AU-24118 starke Effekte gegen Krebszellen gezeigt. Es konnte die Werte von SMARCA2, SMARCA4 und einem anderen verwandten Protein namens PBRM1 senken. Diese Effekte waren in verschiedenen Modellen von Prostatakrebs konsistent. Einfach gesagt, AU-24118 zielt effektiv auf und reduziert wichtige Proteine, die Tumore wachsen lassen.

Resistenzmechanismen in der Krebsbehandlung

Trotz der vielversprechenden neuen Medikamente wie AU-24118 gibt es Herausforderungen. Eine grosse Herausforderung besteht darin, dass Krebszellen im Laufe der Zeit Resistenzen gegen Behandlungen entwickeln können. Das bedeutet, dass ein Medikament anfangs gut wirken kann, aber möglicherweise weniger effektiv wird, wenn sich die Krebszellen anpassen.

Forschungen haben zwei Hauptwege aufgezeigt, wie Krebszellen Resistenzen gegen Medikamente, die den mSWI/SNF-Komplex anvisieren, entwickeln können. Der erste ist durch Mutationen im SMARCA4-Protein, die beeinflussen, wie AU-24118 und ähnliche Medikamente wirken. Der zweite Weg beinhaltet die Überexpression eines Proteins namens ABCB1, das hilft, Medikamente aus den Krebszellen herauszupumpen, wodurch deren Wirksamkeit verringert wird.

Umgang mit Resistenzmechanismen

Um der Herausforderung der Resistenz zu begegnen, arbeiten Wissenschaftler an Strategien, um diese Mechanismen zu überwinden. Zum Beispiel haben sie eine neue Version des Medikaments namens AU-24118 entwickelt, die darauf ausgelegt ist, effektiver zu sein und möglicherweise zu verhindern, dass Resistenzen entstehen.

Zusätzlich erkunden Forscher Möglichkeiten, das ABCB1-Protein zu reduzieren oder zu hemmen, was helfen könnte, Medikamente wie AU-24118 über längere Zeit wirksam zu halten. Die Kombination von AU-24118 mit ABCB1-Inhibitoren hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, um die Medikamentensensitivität in resistenten Krebszellen wiederherzustellen.

Klinische Studien und zukünftige Richtungen

Während die Forscher weiterhin Medikamente wie AU-24118 testen, sind klinische Studien entscheidend, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen zu bestimmen. Diese Studien bewerten, wie gut die Medikamente wirken, welche Nebenwirkungen sie haben und ob sie die Ergebnisse für die Patienten verbessern können.

Die frühen Ergebnisse sind ermutigend und deuten darauf hin, dass diese neuen Behandlungen zusätzliche Optionen für Menschen mit Krebs bieten könnten. Letztendlich ist das Ziel, gezielte Therapien zu entwickeln, die für Patienten basierend auf den spezifischen Eigenschaften ihrer Tumore personalisiert sind.

Fazit

Fortschritte in der Krebsbehandlung entwickeln sich ständig weiter, wobei die Forschung darauf abzielt, spezifische Proteine gezielt anzusprechen, die die Genexpression steuern. Medikamente wie AU-24118 zeigen Potenzial, das Krebswachstum durch das Anvisieren des mSWI/SNF-Komplexes zu stören. Allerdings stellen Resistenzmechanismen erhebliche Herausforderungen dar, die eine fortlaufende Untersuchung erfordern.

Indem man versteht, wie Resistenz funktioniert und Medikamente entwickelt, die nicht nur Krebsproteine anvisieren, sondern auch diese Resistenzwege mitigieren, hoffen die Forscher, die Ergebnisse der Krebstherapien zu verbessern. Der Weg zur Entwicklung neuer Krebstherapien ist komplex, aber der Fortschritt, der gemacht wurde, bringt Hoffnung auf effektivere Optionen für Patienten in der Zukunft.

Originalquelle

Titel: Development of an orally bioavailable mSWI/SNF ATPase degrader and acquired mechanisms of resistance in prostate cancer

Zusammenfassung: Mammalian switch/sucrose non-fermentable (mSWI/SNF) ATPase degraders have been shown to be effective in enhancer-driven cancers by functioning to impede oncogenic transcription factor chromatin accessibility. Here, we developed AU-24118, a first-in-class, orally bioavailable proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of mSWI/SNF ATPases (SMARCA2 and SMARCA4) and PBRM1. AU-24118 demonstrated tumor regression in a model of castration-resistant prostate cancer (CRPC) which was further enhanced with combination enzalutamide treatment, a standard of care androgen receptor (AR) antagonist used in CRPC patients. Importantly, AU-24118 exhibited favorable pharmacokinetic profiles in preclinical analyses in mice and rats, and further toxicity testing in mice showed a favorable safety profile. As acquired resistance is common with targeted cancer therapeutics, experiments were designed to explore potential mechanisms of resistance that may arise with long-term mSWI/SNF ATPase PROTAC treatment. Prostate cancer cell lines exposed to long-term treatment with high doses of a mSWI/SNF ATPase degrader developed SMARCA4 bromodomain mutations and ABCB1 overexpression as acquired mechanisms of resistance. Intriguingly, while SMARCA4 mutations provided specific resistance to mSWI/SNF degraders, ABCB1 overexpression provided broader resistance to other potent PROTAC degraders targeting bromodomain-containing protein 4 (BRD4) and AR. The ABCB1 inhibitor, zosuquidar, reversed resistance to all three PROTAC degraders tested. Combined, these findings position mSWI/SNF degraders for clinical translation for patients with enhancer-driven cancers and define strategies to overcome resistance mechanisms that may arise. Significance StatementThe mSWI/SNF complex is a promising therapeutic target for enhancer-driven cancers. PROTACs, which enable the targeting of "undruggable" proteins, often face the challenge of achieving oral bioavailability. Here, we present AU-24118, a first-in-class, orally bioavailable mSWI/SNF ATPase dual degrader with remarkable efficacy in in vitro and in vivo models. Additionally, our study describes two distinct mechanisms of resistance to PROTAC degraders, providing crucial insights into potential challenges facing their clinical application. These findings are critical for advancing PROTAC-based therapies to clinical settings as targeted therapies for cancers.

Autoren: Arul M. Chinnaiyan, T. He, C. Cheng, Y. Qiao, H. Cho, E. Young, R. Mannan, S. Mahapatra, S. J. Miner, Y. Zheng, N. Kim, V. Z. Zeng, J. P. Wisniewski, S. Hou, B. Jackson, X. Cao, F. Su, R. Wang, Y. Chang, B. Kuila, S. Mukherjee, S. Dukare, K. B. Aithal, S. D.S., C. Abbineni, C. A. Lyssiotis, A. Parolia, L. Xiao

Letzte Aktualisierung: 2024-03-03 00:00:00

Sprache: English

Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.29.582768

Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.29.582768.full.pdf

Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Änderungen: Diese Zusammenfassung wurde mit Unterstützung von AI erstellt und kann Ungenauigkeiten enthalten. Genaue Informationen entnehmen Sie bitte den hier verlinkten Originaldokumenten.

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