Neue Erkenntnisse über die Ausbreitung von Brustkrebs

Brustkrebs ist ein grosses Gesundheitsproblem weltweit und betrifft jedes Jahr über 270.000 Menschen. Ein wichtiger Aspekt von Brustkrebs ist seine Neigung, sich auf nahegelegene Lymphknoten auszubreiten (metastasieren). Diese Ausbreitung ist bedeutend, weil sie oft mit schlechteren Überlebensraten verbunden ist. Tatsächlich haben etwa 27 % der Brustkrebspatienten zum Zeitpunkt der Diagnose eine Beteiligung der Lymphknoten. Diese Situation kann zu Veränderungen im Immunsystem führen, die das Wachstum des Krebses und die Ausbreitung auf andere Organe begünstigen.

Der erste Lymphknoten, den Krebszellen erreichen, wird als Sentinel-Lymphknoten bezeichnet. Dieser Knoten ist der erste Kontaktpunkt für Krebszellen, während sie durch das lymphatische System reisen. Es ist klar geworden, dass das Verständnis, wie Krebszellen in diese Lymphknoten eindringen, entscheidend ist, um die Ergebnisse für Patienten zu verbessern, aber die genauen Faktoren, die Krebszellen helfen, in diesen Bereich einzudringen, sind noch nicht gut verstanden.

#Die Struktur von Lymphknoten

Lymphknoten bestehen aus verschiedenen Bereichen, die unterschiedliche Rollen in der Immunantwort spielen. Wichtige Regionen sind:

• Subkapsuläre Sinus (SCS): Der äusserste Teil, wo die Flüssigkeit einfliesst.
• Rinde: Enthält B-Zellen, die bei der Antikörperproduktion helfen.
• Parakortex: Enthält T-Zellen, die für Immunantworten wichtig sind.
• Mark: Enthält verschiedene Immunzellen.

Wenn Krebszellen in den Lymphknoten ankommen, treffen sie auf eine komplexe Struktur, die dazu gebaut ist, fremde Partikel herauszufiltern und Immunantworten zu steuern.

#Tumor-drainierende Lymphknoten

Wenn Krebs vorhanden ist, können die Sentinel-Lymphknoten erhebliche Veränderungen durchlaufen. Zu diesen Veränderungen können gehören:

• Zunahme des Wachstums von Lymphgefässen.
• Veränderungen in der Struktur von Blutgefässen.
• Veränderungen im Fluss und Abfluss von lymphatischer Flüssigkeit.

Chemokine, das sind Signalmoleküle, können sich ebenfalls als Reaktion auf den Tumor verändern. Dies kann ein einladenderes Umfeld für Krebszellen schaffen, aber wie diese Veränderungen die Erkennung und Invasion durch Krebs beeinflussen, ist noch Gegenstand der Untersuchung.

#Verwendung von lebenden Gewebemodellen zur Untersuchung der Invasion von Krebszellen

Die Untersuchung, wie Krebszellen in Lymphknoten eindringen, kann herausfordernd sein, aufgrund der dynamischen Natur der Lymphknoten in lebenden Organismen. Viele traditionelle Studien nutzen Tiermodelle, die den Wissenschaftlern helfen, das Krebswachstum zu verstehen, aber es kompliziert das Verständnis, wie Krebszellen sich allein in den Lymphknoten verhalten.

Um diese Herausforderungen zu bewältigen, haben Forscher ex vivo-Modelle geschaffen. Diese Modelle nutzen lebende Lymphknotenschnitte, um das Verhalten von Krebszellen in einer kontrollierten Umgebung zu beobachten. Durch das Studium dieser Schnitte können Forscher besser verstehen, wie Krebszellen in die Lymphknoten eindringen und welche Rolle verschiedene Signalfaktoren spielen.

#Forschungsaufbau: Das Experiment

In dieser Studie konzentrierten sich die Forscher auf eine bestimmte Art von Brustkrebszellen, bekannt als BRPKp110. Diese Zelllinie repräsentiert hormonrezeptor-positive Brustkrebse, die einen bedeutenden Teil der Brustkrebsfälle ausmachen.

1. Lebende Lymphknotenschnitte: Die Forscher holten sich Lymphknoten von Mäusen. Nach dem Schneiden warteten sie, bis sich die Schnitte anpassten, bevor sie Krebszellen einführten.
2. Migrationstests von Krebszellen: Das Team verfolgte, wie sich diese Krebszellen in Richtung der Lymphknotenschnitte bewegten. Sie verwendeten spezielle Tests, um die Bewegung zu quantifizieren, die verschiedene Signale nachahmen, die natürlichen Bedingungen ähneln.
3. Beobachtung der Wirkung von Chemokinen: Die Forschung konzentrierte sich auch auf spezifische Signalmoleküle, die Chemokine genannt werden, insbesondere CCL21, CCL19, CXCL12 und CXCL13, die bekannt sind, Krebszellenbewegung zu beeinflussen.

#Ergebnisse: Verhalten der Krebszellen in Lymphknoten

Die Ergebnisse zeigten, dass Krebszellen von bestimmten Chemokinen, die von den lebenden Lymphknotenschnitten freigesetzt wurden, angezogen wurden. Als die Forscher diese Schnitte in eine Petrischale gaben, bewegte sich eine erhebliche Anzahl von Krebszellen in das Lymphknotengewebe.

#Migration von Krebszellen zu Chemokinen

Während der Tests zeigten BRPKp110-Zellen, die den Lymphknotenschnitten ausgesetzt waren, eine erhöhte Migration im Vergleich zu Kontrollbedingungen. Es wurde festgestellt, dass das Blockieren spezifischer Rezeptoren auf den Krebszellen ihre Fähigkeit verringerte, sich in Richtung dieser Chemokine zu bewegen. Dies hob die Bedeutung der Chemokin-Signalgebung bei der Krebsinvasion hervor.

#Beobachtung des Zellwachstums und der Ausbreitung

Nachdem die Krebszellen eingeführt wurden, wurde festgestellt, dass die Zellen sich nicht nur bewegten, sondern auch innerhalb der Lymphknoten über einen Zeitraum von 20 Stunden wuchsen. Zunächst konnten die Krebszellen hauptsächlich im SCS gefunden werden, aber im Laufe der Zeit breiteten sie sich in die Rinde und die B-Zellregionen aus.

Dieses Muster der anfänglichen Ansammlung gefolgt von Ausbreitung spiegelt wider, was bei tatsächlicher Tumorprogression zu sehen ist, und bietet eine realistischere Perspektive darauf, wie Krebs sich im Körper verhalten könnte.

#Verständnis der anfänglichen Invasionsdynamik

In den Lymphknoten zeigten die Krebszellen eine klare Vorliebe für bestimmte Bereiche. Der SCS war der erste Eintrittspunkt, was mit der traditionellen Aktivierung von Immunantworten in lymphoiden Geweben übereinstimmt. Dieser Prozess führte zu Fragen, wie die Anwesenheit verschiedener Chemokine dieses Verhalten beeinflusst.

#Die Rolle der Chemokine bei der Ansammlung von Krebszellen

Die immobilisierten Chemokine innerhalb der Lymphknoten wurden bewertet, um ihren Einfluss auf die Invasion von Krebszellen zu bestimmen. Es stellte sich heraus, dass Regionen, die reich an CXCL13 und CCL1 waren, besonders günstig für die Ausbreitung von Krebszellen waren.

Die Lymphknotenschnitte blieben jedoch im Laufe der Zeit nicht statisch. Die Konzentrationen und die Verteilung dieser Chemokine veränderten sich während der Kultur, was auf eine dynamische Wechselwirkung zwischen den Krebszellen und dem lymphatischen Gewebe, das sie infiltrierten, hindeutet.

#Krebszellen in prämetastatischen Lymphknoten

Um zu verstehen, wie Krebszellen im prämetastatischen Zustand agieren, nahmen die Forscher Lymphknotenschnitte von Mäusen mit Tumoren im Frühstadium. Sie verglichen das Verhalten von Krebszellen in diesen prämetastatischen Lymphknoten mit normalen Lymphknoten.

Die Ergebnisse zeigten, dass Krebszellen in prämetastatischen Lymphknoten weniger effizient eindrangen, obwohl diese Knoten im Vergleich zu den Kontrollknoten höhere Levels bestimmter Chemokine aufwiesen. Dieses Ergebnis deutet auf mögliche anti-krebsliche Immunaktivitäten in diesen Lymphknoten im Frühstadium hin.

#Höhere Levels von Immunfaktoren

Die Forscher identifizierten auch erhöhten Interleukin-21 (IL-21) in den prämetastatischen Lymphknoten. IL-21 wird mit verbesserten Immunantworten in Verbindung gebracht und könnte eine Rolle bei der Begrenzung der Krebsverbreitung spielen.

#Fazit: Auswirkungen und Ausblick

Diese Studie unterstrich die Nützlichkeit von Modellen mit lebenden Lymphknotenschnitten zur Untersuchung des Verhaltens von Krebszellen. Sie demonstrierte effektiv, wie Krebszellen mit lymphatischen Umgebungen interagieren und wie bestimmte Faktoren die Invasion beeinflussen.

Die Forscher stellten fest, dass, obwohl ihr Modell signifikante Einblicke bietet, es immer noch Bereiche zur Verbesserung gibt, wie zum Beispiel die Nachahmung längerfristiger Wechselwirkungen und die Einbeziehung verschiedener Immunzellen, die im Lymphknoten vorhanden sind.

Durch ein besseres Verständnis der Mechanismen hinter der Krebsverbreitung können Forscher verbesserte Strategien zur Behandlung und Prävention von Metastasen entwickeln, was letztendlich den Patienten, die mit dieser komplexen Krankheit konfrontiert sind, zugutekommt. Die Erkenntnisse aus dieser Forschung können zukünftige Studien leiten, die sich auf die Verbesserung der Krebstherapie und auf bessere Ergebnisse für Patienten mit Brustkrebs konzentrieren.