Neue Erkenntnisse über STEP-Protein und Arzneimittelentwicklung

Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPs) helfen dabei, was in Zellen abgeht, indem sie gegen Protein-Tyrosin-Kinasen arbeiten. Sie machen das, indem sie eine bestimmte chemische Gruppe, das Phosphat, von Proteinen entfernen. Ein wichtiger Spieler in diesem Prozess ist STEP, das hauptsächlich in bestimmten Nervenzellen im Gehirn vorkommt.

STEP hat einen speziellen Job: Es interagiert mit dem NMDA-Rezeptor, der wichtig fürs Lernen und Gedächtnis ist. Wegen seiner bedeutenden Rolle sind Forscher an STEP als potenziellem Ziel für Behandlungen bei Erkrankungen wie dem Fragilen-X-Syndrom, Parkinson und Alzheimer interessiert. Experimente an Mäusen haben gezeigt, dass eine Veränderung von STEP zu besseren Ergebnissen bei diesen Krankheiten führen kann.

Die Forscher haben ein paar kleine Moleküle gefunden, die STEP daran hindern können, zu funktionieren, aber sie haben Schwierigkeiten, diese Moleküle so zu bekommen, dass sie nur auf STEP wirken, ohne andere PTPs zu beeinflussen. Interessant ist, dass STEP auch einen Aktivator hat, der ihm helfen kann, besser zu arbeiten, aber der ist nicht stark genug, um wirklich als Medikament nützlich zu sein. Das macht es nötig, bessere kleine Moleküle zu finden, die STEP spezifisch hemmen können.

Obwohl wir bessere Hemmer brauchen, hat STEP anscheinend viele natürliche Kontrollen. Zum Beispiel kann es durch oxidativen Stress abgeschaltet werden, wenn bestimmte Bindungen im Protein entstehen. Andere Modifikationen, wie das Hinzufügen von chemischen Gruppen zu einem Protein (Phosphorylierung und Ubiquitinierung), können auch beeinflussen, wie STEP sich verhält, was seine Stabilität und Interaktion mit anderen Proteinen betrifft. Diese Komplexität zeigt, dass STEP vielleicht darauf ausgelegt ist, auf verschiedene Signale zu reagieren, was zu neuen Wegen führen könnte, Medikamente zu entwickeln.

Kürzlich haben Forscher drei neue Kristallstrukturen von STEP veröffentlicht, die einige unerwartete Merkmale revealed. Diese Ergebnisse geben Hinweise darauf, wie STEP mit neuen Medikamenten angevisiert werden könnte.

#Die neuen Strukturen von STEP

Die erste spannende Entdeckung ist die klarste Sicht auf STEP, die je gesehen wurde. Diese hochauflösende Struktur zeigt, dass das Protein in bestimmten Bereichen verschiedene Formen hat. Sie zeigt sogar ein Citratmolekül, das an STEP gebunden ist und seine normale Funktion blockiert.

Die zweite Struktur stammt von Kristallen, die über längere Zeit versehentlich ausgetrocknet wurden. Das führte zu einer überraschenden Veränderung in einer Schleife des STEP-Proteins, sodass es für andere kleine Moleküle einfacher wurde, sich zu binden. Ausserdem zeigte diese Struktur eine intramolekulare Disulfidbindung, die eine neue Erkenntnis im Bereich der STEP-Studien ist.

Die dritte Struktur zeigte STEP mit einem bekannten Hemmstoff. Statt an der erwarteten Stelle zu binden, heftete sich der Hemmstoff an zwei andere Cysteinreste, die weit vom aktiven Bereich entfernt sind. Das eröffnet neue Möglichkeiten für das Design von STEP-spezifischen Medikamenten.

Zusammen geben diese Strukturen den Wissenschaftlern neue Ideen, um kleine Moleküle zu entwickeln, die mit STEP interagieren und seine Aktivität kontrollieren können.

#Die hochauflösende Struktur mit Citrat

In unserer besten Kristallstruktur von STEP sehen wir ein Citratmolekül, das sich im aktiven Zentrum snugglend positioniert hat. Es ist perfekt platziert und beeinflusst, wie STEP funktionieren kann. Diese hohe Auflösung erlaubt es uns, winzige Veränderungen an verschiedenen Stellen im Protein zu erkennen und zu verstehen, wie STEP agiert und mit anderen Molekülen interagiert.

Das Citrat bildet mehrere Bindungen mit Schlüsselstellen der Proteinstruktur, was darauf hindeutet, dass es eine Rolle bei der Regulierung der STEP-Aktivität spielen könnte. Während diese Bindung STEP ein wenig hemmt, wirft es die interessante Möglichkeit auf, dass Citrat eine bedeutendere Rolle in der STEP-Biologie haben könnte, besonders weil es bekannt ist, dass es wichtig für die Gehirnfunktion ist.

#Die dehydratisierte Struktur und die allosterische Schleife

Die zweite Kristallstruktur entstand aus einem Kristall, der über die Zeit signifikant ausgetrocknet war. Diese Trockenheit führte zu auffälligen Veränderungen in einer der Schleifen der STEP-Struktur. Diese neue Konformation öffnet eine Tasche, in die kleine Moleküle möglicherweise binden und interagieren können.

Ausserdem entdeckten die Forscher während dieser Trockenheit eine unerwartete Disulfidbindung, die vorher in STEP nie gesehen wurde. Diese Bindung zeigt, dass Oxidation eine entscheidende Rolle dabei spielt, wie STEP reguliert wird, und diese Entdeckung trägt dazu bei, Struktur und biologische Funktion zu verknüpfen.

#Die Struktur mit kovalenter Bindung

Die dritte Struktur, die durch das Eintauchen der STEP-Kristalle in einen bekannten Hemmstoff entstand, zeigte, dass dieser Hemmstoff an zwei Cysteinreste bindet, die überraschend weit vom aktiven Zentrum entfernt sind. Das war unerwartet und deutet darauf hin, dass es neue Wege gibt, Medikamente zu entwickeln, die STEP gezielt angreifen können.

Die Bindung dieser kleinen Moleküle an entfernten Stellen bedeutet, dass es einzigartige Möglichkeiten geben könnte, Medikamente zu entwickeln, die anders wirken und potenziell weniger Nebenwirkungen haben.

#Fazit: Neue Richtungen für das Arzneimitteldesign

Die Ergebnisse aus diesen drei Kristallstrukturen von STEP offenbaren wichtige neue Informationen darüber, wie dieses Protein sich verhält und wie es für die Entwicklung von Medikamenten angepeilt werden kann. Die Citratbindung im aktiven Zentrum, die Verschiebung der allosterischen Schleife durch Dehydration und die einzigartigen kovalenten Bindungsereignisse deuten alle auf neue Wege hin, um effektive kleine Molekülinhibitoren zu entwerfen.

Während die Forscher weiterhin die Komplexität von STEP entschlüsseln, könnten sie noch mehr über seine Rolle in der menschlichen Gesundheit herausfinden und damit innovative Behandlungen für neurologische Erkrankungen ermöglichen.