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Fatores Genéticos no Risco de Pré-eclâmpsia

Pesquisas mostram que variantes do APOL1 podem aumentar o risco de pré-eclâmpsia em certas populações.

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Risco de Pré-eclâmpsia eRisco de Pré-eclâmpsia eGenéticamaior de pré-eclâmpsia nas gestações.Variantes do APOL1 ligadas a um risco
Índice

A pré-eclâmpsia é uma condição que pode rolar durante a Gravidez e pode ser bem perigosa tanto para as mães quanto para os bebês. É uma das principais causas de morte e problemas de saúde para mães e bebês em todo o mundo, resultando em várias mortes a cada ano. Essa condição geralmente aparece depois da 20ª semana de gravidez e é marcada por pressão alta e proteína na urina. Também pode afetar diferentes órgãos do corpo.

Mulheres que têm ancestrais da África subsaariana têm um risco maior de desenvolver pré-eclâmpsia em comparação com mulheres de descendência europeia. Mesmo com os avanços nos cuidados médicos, mulheres afro-americanas ainda têm uma taxa de mortalidade durante o parto significativamente mais alta do que suas colegas euro-americanas. Além disso, bebês nascidos de mães afro-americanas também enfrentam um risco maior de morrer no primeiro ano de vida.

Ligações Genéticas à Pré-eclâmpsia

Pesquisas encontraram que certos fatores genéticos podem aumentar o risco de desenvolver pré-eclâmpsia. Um desses fatores é uma variante genética em um gene chamado APOL1. Essa variante é mais comum em pessoas com ancestralidade da África subsaariana e está ligada a doenças renais. Estudos recentes sugerem que bebês que carregam essa variante genética de alto risco podem ser mais propensos a causar pré-eclâmpsia em suas mães.

Existem dois tipos principais de variantes APOL1: G0 (baixo risco) e G1 (alto risco). Camundongos que foram geneticamente modificados para expressar essas variantes permitem que os cientistas estudem como elas afetam as gravidezes. Usando esses camundongos, os pesquisadores podem entender melhor o papel que o APOL1 desempenha na pré-eclâmpsia.

Usando Modelos de Camundongos para Estudar Pré-eclâmpsia

Para investigar a relação entre as variantes APOL1 e a pré-eclâmpsia, os cientistas desenvolveram modelos de camundongos. Eles criaram esses modelos usando fertilização in vitro (FIV) com esperma de camundongos especialmente projetados que carregam o gene APOL1. O primeiro grupo de camundongos tinha uma configuração genética que imita de perto o gene humano, enquanto o segundo grupo tinha uma maneira diferente de expressar o gene.

Em experimentos, camundongas grávidas que tinham filhotes com a variante de alto risco G1 mostraram sinais de pré-eclâmpsia. A Pressão Arterial delas subiu significativamente em comparação com aquelas com a variante de baixo risco G0 ou que não tinham o fator de risco. Essas mudanças refletiram o que acontece em casos humanos de pré-eclâmpsia.

Principais Sinais de Pré-eclâmpsia em Modelos de Camundongos

O estudo desses camundongos revelou vários marcadores importantes de pré-eclâmpsia. O aumento da pressão arterial nas mães com filhotes G1 foi uma descoberta significativa. Outros sinais incluíram alterações na placenta e peso reduzido dos filhotes, indicando possíveis restrições de crescimento. Os níveis de proteínas específicas no sangue também indicaram estresse nos corpos das mães.

Os pesquisadores coletaram tecido placentário e o analisaram. Usaram técnicas avançadas para identificar os diferentes tipos de células na placenta e como elas responderam às variantes APOL1. Essa análise mostrou mudanças específicas na expressão gênica que costumam ser vistas em casos de pré-eclâmpsia em humanos.

Diferenças na Saúde Placentária

Um dos principais focos foi observar as células dentro da placenta e ver como elas foram afetadas pelas variantes APOL1. Usando um método chamado sequenciamento de RNA de núcleo único, os cientistas puderam examinar células individuais da placenta. Eles descobriram que certos caminhos ligados à inflamação e estresse estavam mais ativos nas Placentas de camundongos com a variante de alto risco G1.

Essas descobertas sugerem que a presença da variante G1 leva a uma placenta menos saudável. Isso pode interferir no desenvolvimento normal do feto e aumentar o risco de complicações para a mãe durante a gravidez.

Comunicação Entre Células

Outro aspecto importante do estudo foi como as células dentro da placenta se comunicavam. Essa comunicação é vital para uma gravidez saudável. Os pesquisadores descobriram que a variante G1 influenciava como as células enviavam sinais umas para as outras, especialmente as células imunes maternas chamadas monócitos. Essas descobertas indicam que a variante de alto risco pode desregular as interações celulares normais, o que pode levar à inflamação vista na pré-eclâmpsia.

Além disso, o estudo revelou que os monócitos recebiam mais sinais nas placentas de camundongos com a variante G1. Isso sugere uma resposta inflamatória aumentada, que poderia piorar a condição da mãe durante a gravidez.

Implicações para Pesquisas Futuras

As informações obtidas desses modelos de camundongos são cruciais. Entender como a variante APOL1 G1 afeta a gravidez pode levar a melhores estratégias de prevenção e tratamento para a pré-eclâmpsia. A esperança é descobrir novas maneiras de ajudar mulheres em risco dessa condição e melhorar suas chances de ter gravidezes saudáveis.

Os pesquisadores enfatizaram que mais estudos são necessários para entender completamente os mecanismos exatos pelos quais o APOL1 influencia a pré-eclâmpsia. Embora os modelos atuais forneçam pistas valiosas, a biologia humana é complexa e muitos fatores podem contribuir para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia.

Conclusão

A pré-eclâmpsia continua sendo um desafio significativo de saúde pública globalmente, especialmente entre certos grupos de mulheres. Ao estudar fatores genéticos como as variantes APOL1 em modelos de camundongos, os cientistas podem revelar detalhes importantes sobre como essa condição se desenvolve. Essa pesquisa não só constrói conhecimento dentro da comunidade científica, mas também promete melhorar a saúde materna e fetal no futuro. Esperamos que entender melhor essa condição leve a estratégias eficazes para mitigar os riscos associados à pré-eclâmpsia e, em última análise, salvar vidas.

Fonte original

Título: Preeclampsia in mice carrying fetuses with APOL1 risk variants

Resumo: African-American women have a maternal mortality rate approximately three times higher than European-American women. This is partially due to hypertensive disorders of pregnancy, including preeclampsia. Fetal APOL1 high-risk genotype increases preeclampsia risk, although mechanisms remain elusive. We characterized two mouse models to investigate whether fetal-origin APOL1 induces preeclampsia and which cell types contribute. We in vitro fertilized mice with sperm from two transgenic mouse lines: APOL1 transgenic mice carrying human genomic locus constructs from bacterial artificial chromosomes (BAC) containing the APOL1 gene, mimicking expression and function of human APOL1 (BAC/APOL1 mice) and albumin promoter APOL1 transgenic mice expressing APOL1 in liver and plasma (Alb/APOL1 mice). Dams carrying either BAC/APOL1-G1 or Alb/APOL1-G1 fetuses had elevated systolic blood pressure, while dams carrying BAC/APOL1-G0 or Alb/APOL1-G0 fetuses did not. BAC/APOL1-G1 and Alb/APOL1-G1 fetuses weighed less than littermates, indicating intrauterine growth restriction. Single-nucleus RNA-seq of APOL1-G1 placentas showed increased expression of osteopontin/Spp1, most prominently in vascular endothelial cells with robust APOL1 expression. Cell-cell interaction analysis indicated pro-inflammatory signaling between placental cells and maternal monocytes. These models show that fetal origin APOL1-G1 causes preeclampsia, inducing pro-inflammatory response in placenta and maternal monocytes. The APOL1-G1 variant poses a multi-generational problem, causing effects in mothers and offspring.

Autores: Teruhiko Yoshida, K. Z. Latt, S. Shrivastav, H. Lu, K. J. Reidy, J. R. Charlton, Y. Zhao, C. A. Winkler, S. E. Reznik, A. Z. Rosenberg, J. B. Kopp

Última atualização: 2024-03-25 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.20.586039

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.20.586039.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/

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